輕微型肝性腦病的功能磁共振成像研究進展

潘磊　汪濤　戚樂

[摘要] 肝性腦?。℉E）是由各種急、慢性肝病引起的一種嚴重的并發(fā)癥，可表現(xiàn)為行為異常、意識障礙，甚至昏迷，對病人生活質量及預后的影響非常大。輕微型肝性腦病（MHE）是肝性腦病最早、最輕微的表現(xiàn)形式，常無明顯臨床癥狀，臨床診斷存在困難。如何早期發(fā)現(xiàn)MHE，指導臨床盡早地干預治療非常重要。近年來，功能磁共振成像（fMRI）技術的迅猛發(fā)展，為早期發(fā)現(xiàn)MHE的病理生理改變提供了更多可能，目前已成為MHE相關研究中的一大熱點。

[關鍵詞] 輕微型肝性腦??；磁共振波譜；基于體素的形態(tài)學分析；擴散張量成像；磁敏感加權成像；血氧水平依賴功能磁共振成像

[中圖分類號] R445.2；R575.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）23-0164-05

Research development of functional magnetic resonance imaging for mild hepatic encephalopathy

PAN Lei WANG Tao QI Le

Department of Radiology， the Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University， Hangzhou 310015， China

[Abstract] Hepatic encephalopathy（HE） is a serious complication caused by various acute and chronic liver diseases， which may be manifested as abnormal behavior， disturbance of consciousness， or even coma， and exerts a great effect on the quality of life and prognosis of patients. Mild hepatic encephalopathy（MHE） is the earliest and the mildest manifestations of hepatic encephalopathy， which often has no obvious clinical symptoms， and clinical diagnosis is difficult. The ways to detect MHE early and to guide clinical intervention as soon as possible is very important. In recent years， the rapid development of functional magnetic resonance imaging（fMRI） technology has provided more possibilities for early detection of pathophysiological changes of MHE. At present， it has become a hot topic in MHE related research.

[Key words] Mild hepatic encephalopathy； Magnetic resonance spectroscopy； Voxel-based morphological analysis； Diffusion tensor imaging； Magnetic susceptibility weighted imaging； Oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging

肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）是以代謝紊亂為基礎的神經心理異常綜合征，是各種急慢性肝病和（或）門體分流的最常見的嚴重并發(fā)癥之一。肝病患者一旦并發(fā)HE，則預后較差，其1年生存率低于50%，3年生存率低于25%[1]。輕微型肝性腦?。╩inimal hepatic encephalopathy，MHE）為HE的早期階段，無明顯的臨床癥狀和生化異常，僅僅存在不同程度的認知改變。據WHO報道，目前全球大約有20億人口曾經感染過肝炎，有3.5億成為慢性肝病患者。我國是世界上慢性肝病的高發(fā)區(qū)，發(fā)病率高達5%～18%，其中有30%～84%并發(fā)MHE，若不及時診療，大于50%的MHE患者在30個月內發(fā)展成為HE，死亡率高達50%，故HE已成為我國一個重大公共衛(wèi)生問題[2]。與HE相比，MHE患者癥狀輕淺，隱蔽性極強，不易被發(fā)現(xiàn)，給臨床診斷帶來困難。本文擬圍繞MHE的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）診斷這一研究熱點展開綜述。

1 肝性腦病的發(fā)病機制

1.1 氨中毒學說

氨中毒學說自20世紀提出以來已被大家所接受，處于HE發(fā)病機制的中心地位[3]。結腸細菌和黏膜酶分解消化的蛋白質，從腸道釋放氨。氨進入肝臟的門脈循環(huán)，通過尿素循環(huán)轉化為尿素。當機體肝功能衰竭時，肝將氨合成為尿素的能力減退，腸道的氨未經肝臟解毒而直接進入體循環(huán)，使血氨增高；同時血腦屏障的通透性增加，氨易進入腦組織，對中樞神經系統(tǒng)有很大的毒性。氨在腦內的清除途徑主要是在星形膠質細胞內與谷氨酸一起合成谷氨酰胺，由于谷氨酰胺具有滲透作用，過多的谷氨酰胺可引起腦細胞水腫，大腦體積也因此而增大。

1.2 γ-氨基丁酸/苯二氮受體學說

γ-氨基丁酸（gama-amnio-butyric acid，GABA）是人體大腦內最主要的抑制性神經遞質，而GABA 是以γ-氨基丁酸/苯二氮受體的形式在大腦內產生神經抑制作用，可引起HE患者出現(xiàn)神志不清甚至昏迷等癥狀。有研究表明，給被試者服用受體激動劑如苯巴比妥等藥物，可誘發(fā)或加重HE；而在給HE患者服用受體拮抗劑氟馬西尼的治療實驗中，結果提示有臨床和腦電圖改善的證據，但反應率低，且反應不是持續(xù)的[4]。

1.3 假性神經遞質學說

正常情況下，興奮性神經遞質與抑制性神經遞質在體內保持著平衡的狀態(tài)。當肝功能受損時，苯乙胺和對羥苯乙胺不能被及時清除，這兩種物質可以進入腦組織，在β-羥化酶的作用下形成苯乙醇胺和對羥苯乙醇胺，后兩者與去甲腎上腺素等正常神經遞質的化學結構相似，但它們不能傳遞神經沖動或作用很弱，故稱為假性神經遞質，其存在使得神經傳導發(fā)生障礙，最終導致HE[5]。

2 肝性腦病的臨床診斷

根據1998年維也納第十一屆世界胃腸病學大會達成的共識[6]，HE可分為A、B、C三種類型，其中MHE屬于C型中的一個亞型。HE嚴重程度的分級，則按照目前最常用的West-Haven標準，分為正常（0級）、輕度異常（1級）、中度異常（2級）、重度異常（3級）、昏迷（4級）共5個級別[7]，其中MHE介于0～1級之間。然而，HE患者在0～2級的分配主要依賴于醫(yī)生的主觀印象，使用臨床肝性腦病分級量表（clinical hepatic encephalopathy staging scale，CHESS）可以提高West-Haven分級的可靠性，評分從0（正常精神狀態(tài)）至9（深度昏迷），有助于區(qū)分0級和1級的變化[8]。近年來ISHEN指南[9]針對West-Haven分級標準較難區(qū)別0級和1級的情況，制定了SONIC分級標準，將MHE和West-Haven分級中1級的HE歸為“隱匿性肝性腦?。╟overt hepatic encephalopathy，CHE）”，這些患者存在神經心理學和（或）神經生理學異常但無定向力障礙、無撲翼樣震顫；將West-Haven分級2～4級的HE歸為“顯性肝性腦?。╫vert hepatic encephalopathy，OHE）”。

MHE患者臨床上無明顯的肝性腦病癥狀、體征，但通過心理智能測試或神經電生理等檢查可發(fā)現(xiàn)異常。MHE在肝硬化患者中很常見，臨床研究發(fā)現(xiàn)：60%的肝硬化患者雖然沒有神經檢查的異常發(fā)現(xiàn)，但可通過心理學測試發(fā)現(xiàn)輕微肝性腦病[10]。目前，MHE的臨床診斷方法主要包括神經心理學測試和神經生理學測試，前者又包括肝性腦病心理測試評分（psychometric hepatic encephalopathy score，PHES）、簡易智能量表（mini-mental state examination，MMSE）、控制性抑制試驗（inhibitory control test，ICT）、Stroop試驗[11]。其中PHES診斷低級別肝性腦病的敏感度及特異度較高，檢測時間短，可用于重復檢測，包括數(shù)字連接測試-A（number connection test-A，NCT-A）、數(shù)字連接測試-B（number connection test-B，NCT-B）、數(shù)字符號試驗（DST）、軌跡描繪試驗（line-tracing test，LTT）和系列打點試驗（serial-dotting test，SDT）5個子項目。國際上常用NCT-A及DST兩項測試方法，目前認為兩項結果均為陽性即可診斷MHE。但PHES受種族、年齡和教育程度等因素影響，原則上要與相同因素的健康者進行對照，或者與患者本人正常時的測試結果進行前后對照，然而在實際臨床工作中并不易操作。此外PHES還存在測試者的主觀誤差等問題，故在世界范圍內尚未廣泛應用[12]。

此外，傳統(tǒng)影像學對HE的診斷也具有一定價值。急性HE患者進行頭顱CT或MRI檢查時較常發(fā)現(xiàn)腦水腫，慢性HE患者則可發(fā)現(xiàn)有不同程度的腦萎縮。然而，這些結果并沒有特異性。頭顱CT及MRI常規(guī)檢查的意義主要體現(xiàn)在排除腦內出血、梗死、感染或腫瘤等疾病。

3 功能磁共振在MHE中的應用

3.1 磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）

MRS是一種利用磁共振原理和化學位移作用進行特定原子核及其化合物定量分析的技術，可以無創(chuàng)地檢查活體內物質代謝情況，MRS觀察的主要指標包括：N-乙酰天冬門氨酸（NAA）、肌酸（Cr）、膽堿（Cho）、肌醇（mI）、谷氨酸谷氨酰胺復合物（Glx）。HE患者腦內星形膠質細胞內氨水平升高，導致細胞內滲透壓增高，膽堿及肌醇作為滲透調節(jié)物質而移出至細胞外[13，14]，MRS表現(xiàn)為Cho/Cr及MI/Cr降低，Glx/Cr升高，NAA/Cr無明顯變化[15]。Binesh等[16]研究表明，MI/Cr是在MHE早期診斷中更為敏感的1H-MRS生物指標。李小寶等[17]認為，Glx/Cr可作為MRS的檢查參數(shù)，提示肝硬化是否發(fā)展為MHE。然而，國內外也有研究表明不一樣的觀點：吳佳妮[18]研究發(fā)現(xiàn)，慢性肝硬化患者的腦代謝異常發(fā)生率遠高于HE，腦代謝異常并不一定都有HE。Mcphail等[19]研究發(fā)現(xiàn)，L-鳥氨酸L-天門冬氨酸鹽治療前后Glx/Cr、Cho/Cr、MI/Cr或NAA/Cr的比值并沒有變化。顯然，MRS作為一種較早應用于診斷MHE的影像學技術，其準確性和可重復性并不高。

3.2 基于體素的形態(tài)學分析（voxel-based morphometry，VBM）

VBM技術通過將不同個體的腦圖像標準化到同一空間，然后進行組織分割，得到灰質、白質和腦脊液成分，提取其中的前兩者，再進行平滑、建模、統(tǒng)計分析，最終顯示出組間有顯著差異的灰質或白質區(qū)域。近年來，有相關研究利用VBM分析MHE患者腦結構時發(fā)現(xiàn)：患者灰質體積均出現(xiàn)下降，其下降程度與血氨濃度、神經心理測試結果、肝功能分級等因素有明顯的相關性，這些結構的變化與神經認知障礙保持著一致性[20，21]。以往研究使用傳統(tǒng)的VBM方法在全腦空間標準化過程中會造成灰白質結構差異[22，23]。王晚千等[24]采用優(yōu)化VBM方法，對分割好的灰白質進行空間標準化，有效地解決這一問題，并對16例MHE患者進行全腦灰質體積變化進行統(tǒng)計學分析，認為在MHE的早期診斷及其發(fā)病機制的研究方面，VBM具有重要的應用價值。

3.3 擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

相較于傳統(tǒng)的DWI，DTI技術能通過平均擴散率值（mean diffusivity，MD）從各個方向上反映組織內水分子的擴散情況，并通過各項異性分數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）反映腦白質細微結構的變化，還可以無創(chuàng)性地顯示腦白質纖維束的走行和體態(tài)。Kale等[25]研究發(fā)現(xiàn)，MHE患者腦白質MD值普遍升高且不伴有FA值的改變，即腦白質存在廣泛的細胞外間隙腦水腫且不伴有腦白質微結構的破壞。但也有文獻報道：患者可能存在脫髓鞘病變或軸突丟失，從而導致腦白質纖維束損害[26，27]。因此，MHE患者由于存在不同程度的細胞外間隙腦水腫，腦白質MD或ADC值均較高，但FA值的變化即腦白質微結構的改變仍存在較多爭議。

擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）是DTI技術的延伸，最早由紐約大學Jenson教授于2005年提出[28]。DKI可以量化生物組織內非高斯分布的擴散運動。其中，平均峰度（mean kurtosis，MK）能更加敏感的反映組織細微結構的復雜程度，可作為疾病監(jiān)測的生物指標，從而評估認知缺陷的嚴重程度和評價疾病的進展[29]。因此，相對DTI的FA參數(shù)評價大腦細微結構的變化，DKI的MK參數(shù)敏感性更高、更具特異性，并補足了DTI對腦灰質描述的欠缺。近年來DKI主要應用于神經系統(tǒng)的臨床研究，如腦梗死、腦膠質瘤、腦外傷、阿爾茲海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化、癲癇、精神分裂癥等。但是，DKI技術在MHE的應用還需要相關研究的檢驗和認證。

3.4 磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）

SWI較CT能夠更加靈敏地檢測到微出血現(xiàn)象。HE腦微出血的病理基礎是腦內小血管病變導致血管周圍含鐵血紅素沉積的腦實質亞臨床損害。隨著影像學技術的發(fā)展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)腦微出血與認知障礙密切相關[30]。黃松濤等[31]采用SWI技術研究急性HE腦區(qū)的微出血位置和頻率與蒙特利爾認知評分（Montreal cognitive assessment，MoCA）和終末期肝病模型分數(shù)（model for end-stage liver disease，MELD）之間具有相關性，進一步說明急性HE腦區(qū)微出血點數(shù)量與病情嚴重程度和臨床結局具有一定的相關性。但是，SWI技術只能定性的反映大腦磁化率的分布，無法進行定量分析。美國康奈爾大學Wang Y研究小組[32]于2010年在SWI的基礎上提出了定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）技術。QSM在檢測組織內鐵沉積量，以及對腦內變性疾病的診斷和監(jiān)控等領域有較大的優(yōu)勢和價值[33]，并可以從分子水平上敏感地檢測到上述疾病腦區(qū)不同程度的鐵沉積導致的神經元壞死現(xiàn)象，從而成為檢查與監(jiān)測鐵沉積的定量生物學標記[34-36]。QSM技術在細微結構及分子水平顯示方面相對SWI表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，將對認知與腦疾病研究領域產生更加深遠的影響。

3.5 血氧水平依賴功能磁共振成像（blood oxygen level dependent-functional MRI，BOLD-fMRI）

BOLD-fMRI的原理是當大腦神經元活動增強時，局部腦區(qū)血流量增加，氧供增加，氧合血紅蛋白/脫氧血紅蛋白比值增高，而氧合血紅蛋白是逆磁性物質，導致T2WI信號增強，從而反映了局部神經元的活動。該技術包括任務態(tài)fMRI和靜息態(tài)fMRI。目前靜息態(tài)fMRI技術（resting-state fMRI，rs-fMRI）已廣泛應用于基礎和臨床研究[37]。其中，靜息態(tài)功能連接（resting-state functional connectivity，RSFC）可以同時研究多個功能系統(tǒng)，具有普適性和穩(wěn)定性[38]。相對于種子體素相關性分析方法的選擇偏倚缺點，獨立成分分析算法（independent component analysis，ICA）是一種更客觀的腦成像數(shù)據多元分析工具[39]。2004年ICA成功應用于rs-fMRI數(shù)據的RSFC網絡提取，已經被證明能夠穩(wěn)定地提取出多個大腦功能網絡并應用于基礎和臨床研究[40]。Zhang等[41]利用ICA發(fā)現(xiàn)HE患者默認網絡（default-mode network，DMN）的右側額葉和左側后扣帶回的功能連接顯著減低，提示HE患者DMN的損傷。但是，目前研究主要采用的群組ICA算法（group ICA，GICA）基于“固定效應”模型，在rs-fMRI計算中存在變異性和不穩(wěn)定性問題。近來新提出的穩(wěn)定ICA算法（subject order-independent GICA，SOI-GICA）較好地解決了這一問題[42，43]，并且在大樣本量研究中更具備可靠性和穩(wěn)定性的優(yōu)勢，為神經外科手術計劃的制定提供更加豐富的信息[44，45]。

4 總結

MHE早期診斷困難，一旦發(fā)展為HE則預后較差。目前診斷MHE最常用的臨床標準是PHES，但PHES存在受種族、年齡和教育程度等因素影響以及測試者的主觀誤差等問題，這種診斷并不可靠。作為揭示MHE病理生理機制的一種新興手段，fMRI在MHE的早期診斷、預后分析及病情監(jiān)測等方面扮演著越來越重要的角色。當然，fMRI在腦功能研究的應用才剛剛起步，它對MHE的診斷還存在不少欠缺甚至空白領域，fMRI技術的發(fā)展與完善有待于后續(xù)更多的臨床研究。

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（收稿日期：2018-01-29）