亞甲基水楊酸桿菌肽可溶性粉在靶動物兔的安全性試驗

胡 雪，周婷婷，顧夢婷，卜仕金?

（1.揚州大學獸醫(yī)學院，江蘇揚州225009；2.江蘇省動物重要疫病與人獸共患病防控協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇揚州225009）

桿菌肽是一種由芽孢桿菌分泌產生的多肽類抗生素，具有促進動物生長、提高飼料利用率、抑制動物腸道中有害微生物生長、預防和治療多種動物腸道疾病等多種作用，同時具有抗菌譜廣、無殘留、無休藥期、不產生耐藥性、無毒副作用、安全性好等特點，在國內外動物養(yǎng)殖和飼料生產中均有廣泛應用［1-3］。亞甲基水楊酸桿菌肽可溶性粉作為一種新型的肽類添加劑于2012年獲得我國新獸藥注冊證書，2013年獲得藥物添加劑文號，允許在肉雞飼料中以5～40 mg／kg的劑量進行添加，以達到促進生長、改善飼料報酬的目的［4］。美國 FDA批準的亞甲基水楊酸桿菌肽適應癥包括提高增重率和飼料效率、提高蛋雞產蛋量、防治雞壞死性腸炎、治療火雞傳染性腸炎、預防鵪鶉潰瘍性腸炎和預防豬痢疾等［5］。在歐盟該藥還被推薦用于治療由產氣莢膜梭菌引起的兔壞死性腸炎，通過混飲或混飼給藥，推薦用法用量為 5.7 mg／kg／d，連用 10 d。 藥效學試驗表明，國產亞甲基水楊酸桿菌肽可溶性粉按6 mg／kg／d濃度飲水給藥，連用10 d，能有效治療產氣莢膜梭菌引起的兔壞死性腸炎。本次試驗通過臨床觀察、病理學檢查和血液學及血液化學指標測定，進行了該藥在兔的靶動物安全性試驗，以期為其在兔的臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 藥品與材料 亞甲基水楊酸桿菌肽可溶性粉（規(guī)格15%，以桿菌肽計，批號L110610），由浦城綠康生物科技有限公司提供。貝克曼Unicel Dxc800 synchron型全自動生化分析儀、Sysmex XE2100型全自動血液分析儀、真空采集管、一次性注射器、酒精棉球、記號筆。

1.2 試驗動物及飼養(yǎng)管理 32只健康成年新西蘭大白兔（公母各半），購自揚州市儀征安立卵生物科技有限公司，平均體重約1.66 kg，組間差異不超過9%。受試兔試驗時采用耳號標記識別。

1.3 動物分組與給藥 32只健康成年新西蘭大白兔隨機分為4組，每組8只，雌雄各半。受試藥設 3 個劑量組，分別為 1 倍（6 mg／kg／d）、3倍（18 mg／kg／d）和5 倍（30 mg／kg／d）推薦劑量組，飲水給藥，連續(xù)給藥21 d。另設一空白對照組，飼料或飲水中不添加任何藥物。

1.4 飼養(yǎng)管理 受試兔定時定量喂食壓縮顆粒飼料，7點到19點人工采光12 h，溫度在20～24℃之間，空氣相對濕度保持在60%～70%之間，空氣流量保持在960 m3／h，定期更換墊料以保持試驗動物及動物房的清潔衛(wèi)生。

1.5 評價指標

1.5.1 臨床觀察 在試驗期間對實驗動物進行監(jiān)控，每天觀察2次，以發(fā)現(xiàn)靶動物對藥物有毒劑量產生的反應。主要觀察受試動物的精神狀況以及日常的采食飲水情況并加以記錄。

1.5.2 增重和攝食情況 在試驗前和第11天和第21天對各組新西蘭白兔空腹進行稱量，統(tǒng)計全期采食量，根據(jù)試驗記錄計算各組新西蘭白兔的平均日采食量、平均日增重和料重比。

1.5.3 血液學和血清生化學檢查 在給藥前、給藥后第11天、第21天分別采集耳緣靜脈血樣1.5 mL進行血液學參數(shù)和0.5 mL進行血液生化學參數(shù)的檢測。血清生化指標包括白蛋白、總蛋白、球蛋白、直接膽紅素、總膽紅素、間接膽紅素、葡萄糖、尿素氮、肌酐、鈣、磷、鉀、鈉、氯含量，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、堿性磷酸酶（AKP）活性［6］。 血液學指標包括紅細胞數(shù)、血紅蛋白含量、白細胞數(shù)、淋巴細胞數(shù)、異嗜性粒細胞數(shù)、單核細胞數(shù)、嗜酸性粒細胞數(shù)、嗜堿性粒細胞數(shù)、淋巴細胞百分比、異嗜性粒細胞百分比、單核細胞百分比、嗜酸性粒細胞百分比、嗜堿性粒細胞百分比［7］。

1.5.4 病理學檢查 對試驗中死亡的兔及時進行病理剖檢，進行大體和組織病理學檢查。試驗結束后24 h內對所有存活兔撲殺，進行大體和組織病理學檢查。

1.5.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析 用SPSS應用軟件系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)的顯著性檢驗。采用t檢驗比較試驗組與對照組間均增重、料肉比（飼料利用率）、血液學和血液生化學等各項指標的顯著性差異。

2 結果與分析

2.1 臨床表現(xiàn) 整個試驗期間，各組動物均無死亡。對照組、推薦劑量組、3倍推薦劑量組和5倍推薦劑量組中的所有試驗動物健康狀況良好，精神狀態(tài)、飲水和采食均正常。

2.2 攝食量與體重變化 攝食量與飲水量：在整個研究期間，受試藥物組平均攝食量與對照組相比提升；推薦劑量組和3倍劑量組和對照組相比飲水量上升，5倍劑量組與對照組相比下降，但各劑量組之間無差異性。亞甲基水楊酸桿菌肽可溶性粉試驗期間對兔生長性能的影響結果見表1。各組實驗兔初始體重差異不顯著（P＞0.05），試驗結束后受試藥物組體重均顯著高于對照組（P＜0.05），推薦劑量組和3倍推薦劑量組體重接近，均高于5倍推薦劑量組，但各劑量組之間無顯著差異（P＞0.05）；推薦劑量組（P＝0.109＞0.05）、3 倍劑量組（P＝0.099＞0.05）和 5 倍劑量組（P ＝ 0.494＞0.05）日均增重接近，均高于對照組，但無顯著性；與對照組相比，受試藥物組料肉比均低于對照組，推薦劑量組（P＝0.009＜0.01）有極顯著差異，3 倍推薦劑量組（P＝0.014＜0.05）有顯著差異，而5 倍劑量組（P＝0.328＞0.05）無顯著性。表明亞甲基水楊酸桿菌肽可溶性粉飲水給藥對兔的生長具有一定促進作用，且推薦劑量組效果最明顯。

表1 亞甲基水楊酸桿菌肽可溶性粉對兔生長性能的影響（±SD，n＝8）

表1 亞甲基水楊酸桿菌肽可溶性粉對兔生長性能的影響（±SD，n＝8）

同行數(shù)據(jù)肩標字母不同表示差異顯著（P＜0.05），下同

檢測指標 空白對照組 推薦劑量組／（6 mg·kg-1·d-1）3倍推薦劑量組／（18 mg·kg-1·d-1）5倍推薦劑量組／（30 mg·kg-1·d-1）初均重（kg） 1.66±0.068 1.65±0.141 1.68±0.104 1.7±0.090 11 d 重（kg） 2.16±0.136 2.25±0.122 2.25±0.144 2.19±0.105 21 d 重（kg） 2.65±0.101a 2.84±0.149b 2.87±0.217b 2.76±0.062b均增重（kg／只／天） 0.048±0.006 0.056±0.008 0.057±0.01 0.050±0.006日均采食量（g／只／天） 189.68±38.24 202.27±54.92 191.52±36.173 190.96±48.46日均飲水量（mL／只／天） 456.10±98.52 526.52±134.79 464.41±140.74 449.87±151.03料肉比 4.08±0.418a 3.59±0.37b 3.38±0.503b 3.81±0.423ab

2.3 血液生理指標及血清生化指標 各組給藥前、給藥期間和給藥后的血液生理指標及血液生化指標測定結果分別見表2～表7。統(tǒng)計學數(shù)據(jù)分析顯示：血液生理指標方面，與對照組相比，所有亞甲基水楊酸桿菌肽處理組，注意到白細胞數(shù)計數(shù)有所下降，但不存在顯著性（P＞0.05），且無劑量上的相關性。對照組與藥物處理組的紅細胞平均體積、平均血紅蛋白含量、紅細胞分布標準差指標稍偏低于正常范圍，可能與動物個體差異以及動物機體攜帶的微生物的數(shù)量和種類有關，與試驗藥物無相關性。其他血液生理指標差異不顯著。血液生化指標方面，所有亞甲基水楊酸桿菌肽處理組，5倍劑量組在給藥后第10天和第21天與對照組相比，尿素氮在數(shù)值上有差異（P＜0.05），其他血生化指標無顯著變化。

表2 給藥前第0天亞甲基水楊酸桿菌肽可溶性粉對兔血液生理指標的影響 （±SD，n＝8）

表2 給藥前第0天亞甲基水楊酸桿菌肽可溶性粉對兔血液生理指標的影響 （±SD，n＝8）

血液學參數(shù) 空白對照組 推薦劑量組／（6 mg·kg-1·d-1）3倍推薦劑量組／（18 mg·kg-1·d-1）5倍推薦劑量組／（30 mg·kg-1·d-1）白細胞（×109／L） 5.44±0.94 4.41±0.85 5.39±2.44 4.90±1.27嗜酸性粒細胞（×109／L） 0±0 0±0 0.001±0.004 0.001±0.004嗜中性粒細胞（×109／L） 1.22±0.62 1.10±0.41 0.99±0.48 1.11±0.60嗜堿性粒細胞（×109／L） 0.15±0.05 0.12±0.04 0.13±0.05 0.15±0.06紅細胞（×1012／L） 5.77±0.25 5.76±0.39 5.82±0.42 5.82±0.51血紅蛋白（g／L） 120±5.15 119.43±7.59 120.75±9.00 121±8.04紅細胞壓積（L／L） 38.68±1.55 38.96±2.11 38.68±3.77 39.39±2.24紅細胞平均體積（fL） 67.06±2.86 67.7±2.35 66.39±3.39 67.83±3.05平均血紅蛋白含量（pg） 20.8±0.81 20.77±0.52 20.75±0.77 20.81±0.69平均血紅蛋白濃度（g／L） 310.2±3.42 306.86±7.67 313.13±16.06 307.29±5.91紅細胞分布寬度（%） 14.9±1.20 14.44±0.34 14.54±1.17 14.39±0.69紅細胞分布標準差（%） 35.6±2.91 34.94±2.25 34.24±3.04 34.69±2.39血小板（×109／L） 283.8±92.60 253.29±53.83 311.88±245.05 318.86±131.99

表3 給藥前第0天亞甲基水楊酸桿菌肽可溶性粉對兔血液生化指標的影響±SD，n＝8）

表3 給藥前第0天亞甲基水楊酸桿菌肽可溶性粉對兔血液生化指標的影響±SD，n＝8）

血液生化參數(shù) 空白對照組 推薦劑量組／（6 mg·kg-1·d-1）3倍推薦劑量組／（18 mg·kg-1·d-1）5倍推薦劑量組／（30 mg·kg-1·d-1）K+（mmol／l） 4.47±0.26a 4.2±0.26b 4.33±0.31ab 4.38±0.45ab Na+（mmol／l） 133.54±1.87a 135.44±2.27b 133.13±1.97ab 133.54±2.3ab Cl-（mmol／l） 99.38±2.22a 101.06±3.34b 98.85±2.39ab 99.73±2.14ab Ca+（mmol／l） 3.28±0.26 3.16±0.45 3.22±0.28 3.05±0.21葡萄糖（mmol／l） 5.96±2.49 7.69±1.2 7.55±0.86 5.95±2.89總蛋白（g／L） 57.96±7.8a 53.1±3.8ab 51.34±2.97b 54.14±2.4ab白蛋白（g／L） 40.94±8.45a 36.48±2.37ab 34.9±2.28b 37.56±1.31a球蛋白（g／L） 17.03±5.77 16.63±1.72 16.44±2.29 16.58±1.54尿素氮（mmol／l） 4.84±1.49 4.26±1.22 4.61±1.12 3.5±2.11肌酐（umol／l） 55.63±4.21 57.88±5.89 51.38±11.26 41.88±25.45谷丙轉氨酶（U／L） 40.75±6.96 33.5±6.44 38±6.26 37±9.65谷草轉氨酶（U／L） 23.13±10.74 18.75±5.2 28.88±20.53 25.5±13.91 AST／ALT 0.6±0.36 0.57±0.14 0.77±0.55 0.71±0.37谷氨酰胺轉移酶（U／L） 5.25±1.28 5.63±1.41 4.88±1.46 5.13±1.96堿性磷酸酶（U／L） 136.5±36.72 155.13±27.16 116.38±18.01 104±47.25總膽固醇（mmol／l） 1.65±0.59 1.72±0.51 1.61±0.36 1.19±0.71總膽紅素（umol／l） 1.33±0.1 1.39±0.16 1.28±0.16 1.29±0.26

表4 給藥后第10天亞甲基水楊酸桿菌肽可溶性粉對兔血液生理指標的影響（±SD，n＝8）

表4 給藥后第10天亞甲基水楊酸桿菌肽可溶性粉對兔血液生理指標的影響（±SD，n＝8）

血液生化參數(shù) 空白對照組 推薦劑量組／（6 mg·kg-1·d-1）3倍推薦劑量組／（18 mg·kg-1·d-1）5倍推薦劑量組／（30 mg·kg-1·d-1）白細胞（×109／L） 12.93±12.34 8±4.253 7.79±0.552 6.42±2.663嗜酸性粒細胞（×109／L） 0±0 0.014±0.038 0.02±0.045 0.014±0.038嗜中性粒細胞（×109／L） 1.32±0.40 1.51±0.49 1.19±0.47 0.95±0.36嗜堿性粒細胞（×109／L） 0.152±0.05 0.124±0.04 0.13±0.05 0.15±0.06紅細胞（×1012／L） 8.12±6.36 5.95±0.36 6.16±0.22 5.99±0.52血紅蛋白（g／L） 118±7.01 122±6.93 121.8±3.77 121±9.56紅細胞壓積（L／L） 37.56±1.76 39.09±1.90 38.94±0.99 38.43±2.34紅細胞平均體積（fL） 64.94±3.92 65.83±2.97 63.26±2.03 64.27±2.68平均血紅蛋白含量（pg） 20.45±1.06 20.51±0.39 19.8±0.42 20.21±0.77平均血紅蛋白濃度（g／L） 315.12±9.63 312.14±9.82 312.8±4.55 314.57±9.47紅細胞分布寬度（%） 15.55±1.22 14.43±0.80 14.58±0.38 14.96±0.69紅細胞分布標準差（%） 35.86±3.60 34.14±2.28 33.08±1.48 34.44±2.61血小板（×109／L） 375.38±233.64 317.57±167.12 331.2±63.30 345.43±62.97

表5 給藥后第10天亞甲基水楊酸桿菌肽可溶性粉對兔血液生化指標的影響（±SD，n＝8）

表5 給藥后第10天亞甲基水楊酸桿菌肽可溶性粉對兔血液生化指標的影響（±SD，n＝8）

血液生化參數(shù) 空白對照組 推薦劑量組／（6 mg·kg-1·d-1）3倍推薦劑量組／（18 mg·kg-1·d-1）5倍推薦劑量組／（30 mg·kg-1·d-1）K+（mmol／L） 5.26±0.15 5.19±0.17 5.23±0.19 5.14±0.11 Na+（mmol／L） 137.85±5.2 139.26±2.19 138.5±2.9 139.34±1.23 Cl-（mmol／L） 91.14±5.4 95.24±2.29 94.41±4.24 96.86±2.39 Ca+（mmol／L） 3.75±0.2 3.7±0.2 3.73±0.22 3.71±0.12葡萄糖（mmol／L） 7.07±0.49 7.19±0.38 6.25±2.59 7.6±0.33總蛋白（g／L） 47.5±3.55 47.1±2.68 47.81±3.74 48.76±3.18白蛋白（g／L） 19.8±1.49 20.14±1.47 21.08±0.96 20.67±1.69球蛋白（g／L） 27.69±3.54 27±2.05 26.71±3.64 28.13±2.45尿素氮（mmol／L） 5.37±0.61a 5.51±1.14ab 6.48±2.54ab 6.66±1.2b肌酐（umol／L） 59.79±3.93 61.01±6.7 60.94±17.01 66.65±11.42谷丙轉氨酶（U／L） 39.25±5.68 31.75±6.69 39.25±9.47 40.5±14.5谷草轉氨酶（U／L） 30.88±22.6 38.88±29.42 52.25±66.17 39.5±23.74 AST／ALT 0.77±0.48 1.19±0.85 1.26±1.36 1.14±0.86谷氨酰胺轉移酶（U／L） 6.75±1.39 5.25±1.58 7.25±2.82 6.38±1.19堿性磷酸酶（U／L） 130.5±26.18 152.38±30.93 140.13±21.76 136.13±25.19總膽固醇（mmol／L） 1.38±0.34 1.21±0.54 1.37±0.39 1.37±0.44總膽紅素（umol／L） 2.03±0.36 2.08±0.72 2.06±0.47 2.06±0.39

表6 給藥后第21天亞甲基水楊酸桿菌肽可溶性粉對兔血液生理指標的影響（±SD，n＝8）

表6 給藥后第21天亞甲基水楊酸桿菌肽可溶性粉對兔血液生理指標的影響（±SD，n＝8）

血液學參數(shù) 空白對照組 推薦劑量組／（6 mg·kg-1·d-1）3倍推薦劑量組／（18 mg·kg-1·d-1）5倍推薦劑量組／（30 mg·kg-1·d-1）白細胞（×109／L） 7.88±1.08a 4.61±1.88b 6.38±1.45a 6.17±1.56ab嗜酸性粒細胞（×109／L） 0.002±0.00 0.004±0.00 0.002±0.00 0±0嗜中性粒細胞（×109／L） 2.67±0.73 1.67±1.01 2.4±1.00 2.09±0.96嗜堿性粒細胞（×109／L） 0.294±0.30 0.116±0.06 0.17±0.04 0.212±0.12紅細胞（×1012／L） 6.03±0.50 5.34±1.49 5.85±0.34 6.09±0.38血紅蛋白（g／L） 124.2±9.81 110.24±27.20 124.8±6.98 128.4±3.85紅細胞壓積（L／L） 39.96±2.41 35.38±8.63 39.56±1.95 41.5±0.76紅細胞平均體積（fL） 66.38±3.00 66.84±3.64 67.72±2.80 68.3±3.89平均血紅蛋白含量（pg） 20.94±0.99 20.8±1.21 21.36±0.90 21.14±1.19平均血紅蛋白濃度（g／L） 315.8±0.99 311.4±5.03 315±5.79 309.4±7.13紅細胞分布寬度（%） 15.86±1.64 15.86±1.46 15.22±1.30 15.78±2.60紅細胞分布標準差（%） 37.24±2.91 37.88±3.50 36.82±1.79 38.4±5.06血小板（×109／L） 200.2±79.51 137.4±67.51 215.8±76.33 117±49.52

表7 給藥后第21天亞甲基水楊酸桿菌肽可溶性粉對兔血液生化指標的影響（SD，n＝8）

表7 給藥后第21天亞甲基水楊酸桿菌肽可溶性粉對兔血液生化指標的影響（SD，n＝8）

血液生化參數(shù) 空白對照組 推薦劑量組／（6 mg·kg-1·d-1）3倍推薦劑量組／（18 mg·kg-1·d-1）5倍推薦劑量組／（30 mg·kg-1·d-1）K+（mmol／L） 4.23±0.11 4.31±0.17 4.21±0.06 4.38±0.22 Na+（mmol／L） 141.34±1.93 139.47±2.34 139.87±2.93 141.03±1.16 Cl-（mmol／L） 99.31±2.44 98.96±2.8 99.33±3.61 100.65±2.56 Ca+（mmol／L） 3.57±0.08 3.62±0.11 3.51±0.41 3.68±0.17葡萄糖（mmol／L） 6.79±0.25a 7.75±1.08a 7.45±0.42b 7.78±0.73a總蛋白（g／L） 57.15±3.66 56.4±3.1 50.2±12.75 56.35±2.5白蛋白（g／L） 37.15±1.56 37.26±1.93 33.07±6.26 36.85±1.3球蛋白（g／L） 20±2.48 19.14±1.35 17.13±6.64 19.5±1.56尿素氮（mmol／L） 5.91±1.54a 6.31±1.22ab 6.83±1.42a 5.78±0.57b肌酐（umol／L） 63.88±6.96 65.57±7.3 67.67±12.34 66.25±4.5谷丙轉氨酶（U／L） 57.5±11.82 51.86±13.67 54±14 62.75±9.46谷草轉氨酶（U／L） 75±67.42 57±42.67 68.67±68.97 30.75±4.72 AST／ALT 1.28±1.02 1.12±0.82 1.17±0.99 0.5±0.08谷氨酰胺轉移酶（U／L） 4±0.76 4±1.14 5.33±4.16 4.75±0.96堿性磷酸酶（U／L） 114.5±28.5 135.57±28.55 116.67±30.29 120.25±25.38總膽固醇（mmol／L） 0.97±0.25 1.21±0.35 0.92±0.42 7.78±0.73總膽紅素（umol／L） 1.48±0.17 1.63±0.13 1.33±0.25 1.58±0.05

2.4 眼觀和組織病理學檢查 試驗結束后對各組存活的兔全部處死剖檢，均未見明顯的眼觀病理變化。對5倍劑量組和對照組的存活兔進行組織病理學檢查，顯微檢查結果顯示，高劑量組中除1只兔的肝組織出現(xiàn)部分肝細胞腫脹現(xiàn)象，其他主要臟器均未見明顯異常。對照組和5倍推薦劑量組中動物的主要臟器剖檢病理檢查部分結果見圖1～圖12。

圖1 對照組 心 （HE染色×400）

圖2 5倍劑量組 心（HE染色×400）

圖3 對照組 肝 （HE染色×400）

圖4 5倍劑量組 肝（HE染色×400）

圖5 對照組 脾 （HE染色×400）

圖6 5倍劑量組 脾 （HE染色×400）

圖7 對照組 肺（HE染色×400）

圖8 5倍劑量組 肺（HE染色×400）

圖9 對照組 腎 （HE染色 ×400）

圖10 5倍劑量組 腎（HE染色 ×400）

圖11 對照組 胃 （HE染色 ×100）

圖12 5倍劑量組 胃（HE染色 ×100）

3 討論與結論

桿菌肽口服進入動物腸道后幾乎不被吸收，且95%經(jīng)過糞便排出體外，極少量被吸收后通過腎小球過濾后排出體外［1，8］。李美同等對豬連續(xù)飼喂3個月的桿菌肽后，停藥當天即檢測豬可食性組織中桿菌肽的殘留量，但均未檢測出桿菌肽殘留［9］。FDA資料顯示，飼喂小雞 1100 mg／kg亞甲基水楊酸桿菌肽8周和產蛋雞5個月，在雞組織、蛋清和蛋黃中也均未檢出桿菌肽殘留［10］。因此，桿菌肽不存在藥物殘留問題，在畜禽生產過程中沒有毒副作用，安全性良好［11］。亞甲基水楊酸桿菌肽可溶性粉是國家近年來批準的唯一新藥物飼料添加劑，是一種多肽類的抗生素，主要作用于革蘭氏陽性菌，具有促進生長作用，同時亦能控制引起動物腸道疾病的病原菌［4］。郝曄等報道表明日糧中添加亞甲基水楊酸桿菌肽對新西蘭白兔的生產性能和屠宰性能有促進作用，且以50～100 mg／kg的添加劑量效果最佳［12］。對鴨的試驗結果顯示，在相同飼養(yǎng)條件下，亞甲基水楊酸桿菌肽對番鴨的屠宰性能均無明顯影響，但能在一定程度上降低番鴨的死亡率，并提高番鴨的日增重和飼料利用率［13］。本次試驗結果表明，受試藥物組與對照組動物初始重量無顯著差異，但終末增重較對照組存在顯著差異（P＜0.05），表明亞甲基水楊酸桿菌肽可溶性粉對兔的生長具有積極促進作用。

細胞腫脹（cell swelling）是指細胞內水分增多，胞體增大，胞漿內出現(xiàn)微細顆粒或大小不等的水泡，多發(fā)生于肝細胞、腎小管上皮細胞和心肌細胞，也可見于皮膚和粘膜的被覆上皮細胞，是一種常見的細胞變性。引起細胞腫脹的原因有機械性損傷、缺氧、缺血、電離輻射、中毒、脂肪過氧化、細菌及病毒感染、免疫反應等［14］。本次試驗顯微結果顯示，高劑量組中兔的肝組織出現(xiàn)部分肝細胞腫脹現(xiàn)象，分析可能與臟器采集過程中造成的機械性損傷有關。血液是構成有機體內環(huán)境的重要組成部分，內環(huán)境的變化可能導致血液組成成分或性質發(fā)生特征性的變化，血液的生理生化常值是反映機體健康狀況的主要指標，也是疾病診斷和監(jiān)測的指標之一。血液中參與機體免疫的成分主要有中性粒細胞和淋巴細胞［15］，血液中的白細胞總數(shù)的多少提示動物的易感性和侵入微生物的毒力等。紅細胞計數(shù)、血紅蛋白濃度、紅細胞壓積、平均紅細胞體積、平均紅細胞血紅蛋白含量和平均紅細胞血紅蛋白濃度可用于貧血的診斷［16］。本試驗將亞甲基水楊酸桿菌肽可溶性粉以1倍、3倍、5倍的推薦劑量混飲給藥，觀察比較給藥前后兔的臨床癥狀、血液生理生化參數(shù)，結果顯示試驗兔在整個研究期間，精神狀態(tài)、食欲、飲水及糞便情況未出現(xiàn)異常，部分血液學、血液生化指標有不同程度的波動，但均在正常參考值范圍內。由此表明亞甲基水楊酸桿菌肽可溶性粉按推薦給藥方案混飲給藥，連用21 d，對靶動物兔具有很高的安全性。