兒童甲狀腺功能減退癥的特殊臨表現(xiàn)及誤診分析

于飛 方海寧 汪小霞 祝婕 蘇杭

[摘要] 目的 分析兒童甲狀腺功能減退癥的特殊臨床表現(xiàn)，以提高對兒童甲狀腺功能減退癥的診斷水平。 方法 回顧湖北省婦幼保健院2013年8月～2017年12月誤診的23例兒童甲狀腺功能減退癥患兒的臨床資料，并進行臨床分析。 結(jié)果 7例以長期厭食、腹脹、便秘等消化道癥狀表現(xiàn)為主，3例以重度貧血為主要表現(xiàn)，7例以“性早熟”為主要表現(xiàn)，6例以生長遲緩、智力落后為主要表現(xiàn)。 結(jié)論 兒童甲狀腺功能減退癥臨床表現(xiàn)錯綜復雜并缺乏特異性，及時行甲狀腺功能檢查，綜合分析，可早期診斷，降低誤診率。

[關鍵詞] 原發(fā)性甲狀腺功能減退癥；特殊癥狀；誤診；臨床分析

[中圖分類號] R179 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）07（c）-0048-04

Atypical manifestations and misdiagnosis analysis of children with hypothyroidism

YU Fei FANG Haining WANG Xiaoxia ZHU Jie SU Hang

Pediatics Department of Endocrinology and Genetics Metabolism， Maternal and Child Health Care Hospital of Hubei Province， Hubei Province， Wuhan 430071， China

[Abstract] Objective To analyze the atypical manifestations of hypothyroidism in children and long term misdiagnosis， in order to improve the children′s hypothyroidism diagnosis level. Methods The clinical data of 23 cases misdiagnosed children with hypothyroidism in Maternal and Child Health Care Hospital of Hubei Province from August 2013 to December 2017 was collected to review and carry on clinical analysis. Results The main symptoms of 7 cases were long-term anorexia， abdominal distension， constipation and other gastrointestinal symptoms. The main symptoms of 3 cases were severe anemia. The main symptoms of 6 cases were growth retardation， mental retardation. The main symptoms of 7 cases were precocious puberty. Conclusion The manifestation of hypothyroidism is complicated and lacks specificity. Thyroid function test and comprehensive analysis should be carried out in time， that may reduce the rate of misdiagnosis.

[Key words] Hypothyroidism； Special manifestation； Misdiagnosis； Clinical analysis

原發(fā)性甲狀腺功能減退癥是由多種原因引起的甲狀腺激素合成、分泌或生物效應不足所致全身代謝減低綜合征。甲減對生長發(fā)育、智力及全身各系統(tǒng)均產(chǎn)生影響，臨床表現(xiàn)常復雜多樣。該病可發(fā)生于任何年齡[1]，可在出生后即呈現(xiàn)，也可能是晚發(fā)的。通過新生兒篩查應用，對出生后即呈現(xiàn)的甲減患兒在無癥狀期就能給予診治；但對晚發(fā)的甲減，臨床表現(xiàn)常缺乏特異性，易造成誤診。為了提高原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的診斷水平，將研究結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析湖北省婦幼保健院（以下簡稱“我院”）2013年8月～2017年12月的23例原發(fā)性甲狀腺功能減退癥患兒23例，其中男9例，女14例，年齡3～13歲，平均（7.90±2.16）歲。納入條件：按第8版《諸福棠實用兒科學》標準[1]診斷為原發(fā)性甲狀腺功能減退癥；所有病例診斷原發(fā)性甲狀腺功能減退癥前至少2年均未檢查甲狀腺功能，即誤診時間至少2年以上；經(jīng)甲狀腺激素替代治療后，臨床癥狀和實驗室檢查指標均可得到明顯改善。

1.2 方法

23例患兒就診后均行甲狀腺功能測定、甲狀腺彩超?；仡櫺苑治?3例患兒的臨床資料，包括臨床表現(xiàn)、輔助檢查結(jié)果、治療及隨訪結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 輔助檢查結(jié)果

所有患兒均行FT3、FT4、TSH檢測，結(jié)果顯示，F(xiàn)T3<1.8 nmol/L（正常值2.3～4.2nmol/L），F(xiàn)T4<0.6 nmol/L（正常值0.89～1.76 nmol/L），3例TSH 20～50 mU/L（正常值0.55～4.78 mU/L），6例TSH 50～100 mU/L，9例TSH 50～100 mU/L，6例TSH>150 mU/L

2.2 臨床表現(xiàn)

本組病例按首診癥狀分為以下4類：7例以長期厭食、腹脹、便秘等消化道癥狀表現(xiàn)為主，6例以重度貧血為主要表現(xiàn)，5例以生長遲緩、智力落后為主要表現(xiàn)，7例以“性早熟”為主要表現(xiàn)。

2.3 結(jié)果分析

2.3.1 消化系統(tǒng)表現(xiàn) 部分以長期厭食、腹脹、便秘等為首診癥狀，此類患者常被誤診為“食欲不振”“厭食”“消化不良”“便秘”等。其中1例女性，12歲，因“食欲不振、腹脹、便秘2年余”，在外院反復以“便秘待查”診治，無好轉(zhuǎn)。來我院門診就診時主要陽性體征：皮膚粗糙、心音稍低鈍。追問病史，述因“皮膚粗糙”，在皮膚科診治兩年，具體不詳。余無異常發(fā)現(xiàn)。查FT3：1.6 nmol/L，F(xiàn)T4：0.6 nmol/L，TSH：26.2 mU/L，診斷為原發(fā)性甲狀腺功能減退癥。予口服左旋甲狀腺素片治療，1～2周后上述癥狀改善，便秘緩解，食欲增加。隨后繼續(xù)用藥，并定期隨訪。復查甲狀腺功能提示FT4、TSH在正常范圍內(nèi)。

2.3.2 貧血表現(xiàn) 此類患者常被誤診為“營養(yǎng)不良性貧血”“惡性貧血”等。其中1例女性，12歲，因“發(fā)現(xiàn)貧血3年余”，在外院反復以“貧血待查：巨幼細胞性貧血”診治，療效不佳。來我院住院檢測：Hb 55 g/L，RBC1.5×109/L，骨髓細胞學檢查提示：增生性貧血。主要陽性體征：皮膚粗糙、心音稍低鈍。病程中發(fā)現(xiàn)患者言語不多，面色蠟黃，乏力，食欲欠佳。追問病史，述患兒記憶力減退，每年生長速率為4～5 cm，余無異常發(fā)現(xiàn)。查FT3：1.48 nmol/L，F(xiàn)T4：0.6 nmol/L，TSH：112 mU/L，診斷為原發(fā)性甲狀腺功能減退癥。予口服左旋甲狀腺素片治療，復查甲狀腺功能FT4、TSH在正常范圍內(nèi)，8～10周后貧血癥狀明顯改善，生長速率為10 cm/年。

2.3.3 生長遲緩、智力落后 此類患者常誤診為“身材矮小”“生長激素缺乏癥”“佝僂病”“腦發(fā)育不良”等。其中1例女性，4歲1個月，因“出生至今生長遲緩”就診，追問病史述出生后1月余因“嬰兒肝炎綜合征”住院3周，4～5個月能抬頭，2歲左右會叫“爸”“媽”，3歲始扶物站立，多次診斷為“腦癱”等，長期行“腦康復”治療，療效欠佳。就診時查體：身高83 cm，體重14 kg，面色稍黃，面容丑陋，能扶物行走，扶站立稍長時間易摔跤，皮膚粗糙，心音低鈍。甲狀腺功能提示：FT3 1.18 nmol/L，F(xiàn)T4 0.48 nmol/L，TSH 89 mU/L，診斷為原發(fā)性甲狀腺功能減退癥。予口服左旋甲狀腺素片治療，4周后扶站立稍長時間不摔跤，3個月后能獨立行走，后連續(xù)2年生長速率為10 cm/年。

2.3.4 “性早熟”表現(xiàn) 女孩以乳房早發(fā)育、男孩以睪丸增大為主要表現(xiàn)。此類患者常誤斷為“單純性乳房發(fā)育”“性早熟”等。我院內(nèi)分泌遺傳代謝科收治7例患兒，病程為2～7年，5例女性患兒以乳房早發(fā)育為首診癥狀，其中早初潮3例、卵巢囊腫2例；2例男性患兒以睪丸增大為首診癥狀，6例骨齡明顯落后于實際年齡。7例患兒甲狀腺功能測定均提示甲狀腺功能減退，泌乳素（PRL）>20 μg/L者5例，黃體生成素（LH）基礎值、卵泡刺激素（FSH）基礎值無明顯升高。GNRH激發(fā)試驗提示中樞性性腺軸啟動2例、不完全性中樞性性早熟1例，其余4例為陰性。超聲檢查提示患兒均有性腺增大，5例女性患兒最大卵泡均>0.8 cm×0.8 cm，其中2例伴卵巢囊腫。5例患兒垂體高度≥8 mm，提示垂體增生。診斷為原發(fā)性甲狀腺功能減退伴同性性早熟，經(jīng)甲狀腺激素替代治療后，臨床癥狀和實驗室檢查指標均可得到明顯改善。

3 討論

甲狀腺激素由甲狀腺濾泡所分泌，作用于全身所有器官和組織，對機體生長、發(fā)育、代謝、生殖和組織分化等功能均有重要影響，臨床表現(xiàn)多樣[1-2]。因其起病隱匿，早期不易被發(fā)現(xiàn)，待病情發(fā)展到一定程度，患者表現(xiàn)為多系統(tǒng)、多臟器功能損害，會出現(xiàn)各種靶器官功能損害的癥狀，其中部分患者往往以某一系統(tǒng)功能損害為突出表現(xiàn)，常以某一系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀就診。若患者無明確甲狀腺功能減退病史和典型臨床表現(xiàn)，突出表現(xiàn)為其他系統(tǒng)常見癥狀，常不引起重視，則易導致誤診、誤治[3-4]。

誤診原因表現(xiàn)在兩方面[5-6]：①甲狀腺功能減退癥的特殊臨床表現(xiàn)缺乏特異性，如很長一段時間未得到明確診治，患兒的臨床表現(xiàn)更不典型；②不少兒科臨床醫(yī)生對甲狀腺功能減退癥臨床表現(xiàn)多樣性、復雜性缺乏了解[7]；對甲狀腺功能減退癥導致不典型臨床表現(xiàn)的機理認識不足。按4類不同首診癥狀，分析其形成機理如下：

3.1 以“便秘、厭食、腹脹”等消化系統(tǒng)表現(xiàn)為首診癥狀

引起便秘的原因有很多[8]，甲狀腺功能減退癥就是其中一種。甲狀腺功能減退時甲狀腺素分泌減少、機體代謝率降低，身體的生理功能會相應下降，神經(jīng)系統(tǒng)興奮性降低，胃腸道功能減退、腸道蠕動緩慢，從而導致便秘[8]。

甲狀腺素分泌減少，導致肝臟黏液性水腫，引起肝細胞損傷[9-10]；同時引起血脂升高，甚至出現(xiàn)脂肪肝，導致肝功能異常，可出現(xiàn)“厭食、腹脹”表現(xiàn)。因此，這類患兒常被誤診為“便秘”“肝炎”。

3.2 以“貧血”為首診癥狀

貧血是常見臨床癥狀，但許多兒科醫(yī)生對甲狀腺功能減退癥可導致貧血特別是重度貧血的認識不足[11-12]。

甲狀腺功能減退癥導致貧血機制[13-14]為：①甲狀腺素分泌減少使胃酸分泌減少、維生素B12合成減少、影響鐵吸收；②甲狀腺素減少導致造血組織代謝率降低，血漿和紅細胞內(nèi)鐵更新率下降；③由于甲狀腺激素缺乏，需氧減少，從而影響促紅細胞生成素的合成、骨髓造血功能下降而引起貧血；④T3、T4都有加強促紅細胞生成素刺激紅系祖細胞集落形成的作用，這一作用可能是通過調(diào)節(jié)腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)來完成，在促紅細胞生成素存在條件下刺激腎上腺素能神經(jīng)，可刺激紅系造血祖細胞造血。

重度貧血常是甲狀腺功能減退癥不典型表現(xiàn)之一。臨床診治過程中很少能將“貧血”與“甲狀腺功能減退癥”相關聯(lián)，易誤診為“缺鐵性貧血”“惡性貧血”[15]。

3.3 以“生長遲緩、智力落后”為首診癥狀

甲狀腺功能減退癥主要臨床特征包括智力落后、生長發(fā)育遲緩[16]。兒童甲狀腺功能減退癥以對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和生長發(fā)育影響最大。甲狀腺激素對腦組織的正常生長有很大的促進作用[17]。甲狀腺素促進生長發(fā)育及組織分化：促進細胞組織的生長發(fā)育和成熟，促進鈣、磷在骨質(zhì)中的合成代謝和骨、軟骨的生成[18]。但由于臨床上“腦癱”“生長激素缺乏癥”等更為常見[19]，容易忽視了甲狀腺功能減退癥的診斷。

3.4 以“性早熟”為為首診表現(xiàn)

性早熟在嚴重甲狀腺功能減退（TSH≥100 mU/L）兒童中時有發(fā)生。原發(fā)性甲狀腺功能減退合并性早熟常被稱為“Van Wyk and Grumbach syndrome”[20]，其臨床特點為青少年原發(fā)性甲狀腺功能減退癥合并性早熟，在甲狀腺激素替代治療后逆轉(zhuǎn)性早熟現(xiàn)象。該綜合征主要表現(xiàn)包括陰道流血、乳房發(fā)育或溢乳、腋毛與陰毛缺如。Van Wyk-Grumbach綜合征的發(fā)生機制與長期未經(jīng)治療的甲狀腺功能減退癥有著密切關系[20-23]，其可能機制如下：“激素負反饋/重疊現(xiàn)象”，即在甲狀腺功能減退時血甲狀腺素水平低下，負反饋引起垂體前葉細胞分泌。此外，TSH、FSH、LH與PRL有共同的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控機制，TRH不僅促進垂體分泌TSH增多，同時也促進PRL和LH、FSH分泌。另一理論為TSH、FSH、LH和人類絨毛促性腺激素的α亞單位結(jié)構(gòu)一樣，區(qū)別僅在β亞基不同，高水平TSH可直接作用于FSH受體。

在今后的臨床診治過程中應提高對Van Wyk-Grumbach綜合征的認識，Van Wyk-Grumbach綜合征最后確診有賴于甲狀腺激素替代治療的效果[24-25]。

總之，甲狀腺功能減退癥的臨床表現(xiàn)多樣，極易造成誤診，提高診斷率的關鍵在于加強對本病的認識，結(jié)合臨床表現(xiàn)，必要時進行甲狀腺功能檢查及相關實驗室檢查是本病確診依據(jù)，早期檢查尤為重要。

[參考文獻]

[1] 江載芳，申昆玲，沈穎諸.福棠實用兒科學（第8版）[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：2129-2134

[2] Devru N，Dharmshaktu P，Kumar G，et al. Phenotypic presentation of adolescents with overt primary hypothyroidism [J]. J Pediatr Endocrinol Metab，2018，31（4）：415-420.

[3] Jonklaas J，Bianco AC，Bauer AJ，et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism：prepared by the american thyroid association task force on thyroid hormone replacement [J]. Thyroid，2014，24（12）：1670-1751.

[4] Hanley P，Lord K，Bauer AJ. Thyroid Disorders in Children and Adolescents：A Review [J]. Jama Pediatr，2016， 170（10）： 1008-1019.

[5] G Nosrat，B Sepideh，E Saghi，et al. Delayed Diagnosis of Hypothyroidism in Children：Report of 3 Cases [J]. Iran Red Crescent Med J，2015，17（11）：e20306.

[6] Rakov H，Engels K，H？觟nes GS，et al. Sex-specific phenotypes of hyperthyroidism and hypothyroidism in aged mice [J]. Biol Sex Differ，2017，7（1）：36.

[7] Rajindrajith S，Devanarayana NM，Crispus Perera BJ，et al. Childhood constipation as an emerging public health problem [J]. World J Gastroenterol，2016，22（30）：6864-6875.

[8] Goel A，Shivaprasad C，Kolly A，et al. Frequent Occurrence of Faulty Practices，Misconceptions and Lack of Knowledge among Hypothyroid Patients [J]. J Clin Diagn Res，2017，11（7）：OC15-OC20.

[9] Damiano F，Rochira A，Gnoni A，et al. Action of Thyroid Hormones，T3 and T2，on Hepatic Fatty Acids：Differences in Metabolic Effects and Molecular Mechanisms [J]. Int J Mol Sci，2017，18（4）：1-19.

[10] 李子振，王鎂.2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退癥116例臨床分析[J].中國當代醫(yī)藥，2016，23（2）：29-32.

[11] Sindoni A，Rodolico C，Pappalardo MA，et al. Hypothyroid myopathy：A peculiar clinical presentation of thyroid failure. Review of the literature [J]. Rev Endocr Metab Disord，2016，17（4）：499-519.

[12] Yu HM，Park KS，Lee JM，et al. The value of red blood cell distribution width in subclinical hypothyroidism [J]. Arq Bras Endocrinol Metabol，2014，58（1）：30-36.

[13] Allelein S，Schott M. Thyroid dysfunction [J]. MMW Fortschr Med，2016，158，Suppl 1：45-52.