血脂水平對(duì)穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病合并糖尿病患者炎癥的影響

郭旭，郭鳳靜，王曉鷗，熊艷華，蔣昆，鄭紅梅，張大慶

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第一心血管內(nèi)科，沈陽(yáng) 110004）

血脂異常是增加糖尿病患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 （coronary heart disease，CHD） 患病率的核心致病性危險(xiǎn)因素［1］。糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）患者血脂異常以甘油三酯 （triglyceride，TG） 輕中度升高、高密度脂蛋白-膽固醇 （high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C） 下降、小而密低密度脂蛋白 （small，dense low density lipoprotein，sdLDL） 生成過(guò)多為主，而低密度脂蛋白-膽固醇 （low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C） 水 平 正 常 或 輕 度升高［2］。臨床研究［3］已確立餐后TG升高是CHD獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，國(guó)內(nèi)合并DM的穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 （stable coronary artery disease，SCAD）患者血脂情況尚缺乏數(shù)據(jù)。研究［4］顯示餐后4 h TG水平可作為餐后TG水平的替代指標(biāo)。既往研究［5-6］顯示高脂餐后DM患者機(jī)體存在炎癥狀態(tài)，血中白細(xì)胞介素6 （interleukin-6，IL-6） 、腫瘤壞死因子α （tumor necrosis factor-α，TNF-α） 濃度升高。本研究分析合并DM的SCAD患者早餐前后血脂及炎癥指標(biāo)變化，探討血脂對(duì)合并DM的SCAD患者機(jī)體炎癥的影響及其臨床意義。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年9月至2017年2月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心血管內(nèi)科住院和門診SCAD合并DM的患者。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

SCAD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2013年ESC公布的SCAD的診治指南［7］，并結(jié)合我國(guó)慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南［8］。納入標(biāo)準(zhǔn)： （1） 無(wú)心絞痛癥狀CHD患者，既往有心肌梗死病史；冠狀動(dòng)脈造影提示冠狀動(dòng)脈狹窄50%及以上；無(wú)創(chuàng)檢查提示有冠狀動(dòng)脈狹窄或心肌缺血證據(jù)； （2） 穩(wěn)定性心絞痛患者，60 d內(nèi)心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、誘因或減輕的方式無(wú)變化；無(wú)近期心肌損傷證據(jù) （心肌標(biāo)志物升高） ；痙攣導(dǎo)致的靜息心絞痛； （3） 新近發(fā)生的休息時(shí)心絞痛，但經(jīng)治療后癥狀消失、并需定期檢查的患者 （低危的不穩(wěn)定性心絞痛、變異型心絞痛、微血管性心絞痛） ； （4）NYHA心功能分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)； （5） 空腹TG≤2.3 mmol/L且LDL-C ≤4.1 mmol/L、TC≤6.2 mmol/L者。

DM診斷根據(jù)WHO （1999年） 標(biāo)準(zhǔn)，需滿足以下診斷標(biāo)準(zhǔn)中任意1條： （1） 空腹血糖 （fasting blood glucose，F(xiàn)BG） ≥7.0 mmol/L； （2） 葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖 （2 h plasma glucose，2 h PG） ≥11.1 mmol/L； （3） 典型DM癥狀加上隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。如無(wú)DM癥狀者需改日重復(fù)檢查。病史記載有DM史，目前使用降糖藥血糖控制正常者視為DM。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1） 急性冠脈綜合征，包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛； （2）NYHA心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)； （3） 慢性消耗性疾病和惡性腫瘤； （4） 影響食物及藥物吸收的胃腸道、胰腺疾??； （5） 近6個(gè)月接受大手術(shù)或合并有感染性疾病； （6） 使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑； （7） 甲狀腺功能異常、肝功異常 （ALT＞40 U/L） 、估算的腎小球率過(guò)濾 （estimated glomerular filtration rate，eGFR） ＜60 mL/ （min·1.73m2） ； （8） 家族性高膽固醇血癥。

1.4 研究方法

1.4.1 收集基本信息：包括患者年齡、性別、體質(zhì)量、高血壓史、吸煙史、降脂藥服用史、心肌梗死病史。

1.4.2 采集血標(biāo)本：空腹采血（要求患者前一天晚上8時(shí)后至次日早晨采血前禁食不限水）。采集餐后血要求當(dāng)日早上7～8時(shí)患者按日常飲食習(xí)慣進(jìn)食早餐，從第一口飯開(kāi)始計(jì)時(shí)，采集早餐后4 h血標(biāo)本，囑患者早餐后4 h內(nèi)禁食不限水，可適當(dāng)活動(dòng)、避免劇烈運(yùn)動(dòng)。

1.4.3 生化指標(biāo)檢測(cè)：所有生化檢測(cè)指標(biāo)測(cè)定均在我院中心化驗(yàn)室進(jìn)行。血漿及尿肌酐 （creatinine，Cr）采用RANDOX酶法檢測(cè)、血FBG采用己糖激酶法測(cè)定、血漿總膽固醇（total cholesterol，TC）、TG檢測(cè)采用免疫比濁法、HDL-C測(cè)定采用化學(xué)修飾酶法、血漿LDL-C檢測(cè)采用選擇性可溶化法、血漿FT3、FT4采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法 （競(jìng)爭(zhēng)抑制法） 、血漿促甲狀腺激素（thyroid stimulation hormone，TSH）采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法 （夾心法） 、糖化血紅蛋白 （glycated haemoglobin，HbA1c） 采用液相色譜法（Bio-RAD VARIANTⅡ糖化血紅蛋白測(cè)定儀）檢測(cè)。尿微量白蛋白采用速率比濁法（Immage800免疫濁度分析儀）測(cè)定。尿微量白蛋白/肌酐比值 （ratio of urinary microalbuminuria to creatinine，UACR） = 尿微量白蛋白×1 000 / ［尿肌酐（creatinine，Cr） ×0.113］。根據(jù)Cockcroft-Gault 公式［eGFR = （140-年齡） ×體質(zhì)量/0.818×Cr （μ mol/L） ，女性計(jì)算結(jié)果×0.85］來(lái)估算患者的eGFR。

1.4.4 殘粒脂蛋白膽固醇（remnant lipoprotein particle cholesterol，RLP-C）計(jì)算公式：RLP-C=TC-（LDL-C+HDL-C）。

1.4.5 炎癥指標(biāo)檢測(cè)：采用酶聯(lián)免疫吸附法 （ELISA） 檢測(cè)血清IL-6和TNF-α，在全功能酶標(biāo)儀 （美國(guó)BioTek儀器有限公司） 450 nm上檢測(cè)吸光度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù) （下四分位數(shù)，上四分位數(shù)） 表示，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù) （%） 表示。早餐前后血脂及炎癥指標(biāo)分析采用配對(duì)t檢驗(yàn)，變量之間相關(guān)性采用Pearson或Spearman雙變量相關(guān)分析。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

本研究共納入SCAD合并DM患者44例，其中男25例，女19例?；颊吣挲g （64.1±8.90） 歲，體質(zhì)量（73.8±11.33） kg，eGFR （90.2±22.27） mL/min。具有高血壓病史、吸煙史、服降脂藥史及心肌梗死病史的患者分別占84.1%、34.1%、95.5%和15.9%。納入患者的HbA1c、FBG和UACR分別為6.90 （5.70～12.40） %、6.75 （3.38～14.96） mmol/L和7.70 （2.40～102.10） mg/g。

2.2 空腹和餐后4 h血脂指標(biāo)比較

結(jié)果顯示，與空腹比較，餐后4 h血清TC、LDL-C和HDL-C水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＞ 0.05） ，TG水平則顯著升高 （P＜ 0.05） ，見(jiàn)表1。

表1 空腹及餐后4 h血脂指標(biāo)比較 （mmol/L）Tab.1 Analysis of fasting and postprandial blood lipid profiles （mmol/L）

2.3 空腹和餐后4 h血清RLP-C比較

結(jié)果顯示，患者血清RLP-C在空腹及早餐后4 h分別為 （0.54±0.18） mmol/L和 （0.64±0.25） mmol/L，餐后血清RLP-C水平較空腹明顯增加 （P= 0.002） 。

2.4 血清TG與RLP-C水平相關(guān)分析

Pearson相關(guān)分析顯示，空腹?fàn)顟B(tài)下血清TG與RLP-C水平呈正相關(guān) （r= 0.686，P＜ 0.01） ，餐后4 h二者亦呈正相關(guān) （r= 0.814，P＜ 0.01） ，餐后血清TG與RLP-C之間的相關(guān)性更明顯。

2.5 空腹和餐后4 h血清炎癥指標(biāo)比較

結(jié)果顯示，血清IL-6、TNF-α空腹時(shí)分別為 （14.72±1.35） pg/mL和 （23.41±1.50 ） pg/mL。餐后4 h分別為（15.40±1.39） pg/mL和 （24.39±2.40） pg/mL，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P分別為0.002、0.007） 。

2.6 餐后4 h血清炎癥指標(biāo)與血脂指標(biāo)的相關(guān)分析

結(jié)果顯示， IL-6、TNF-α與餐后TC （r分別為-0.056、0.219；P分別為0.727、0.168） 、LDL-C （r分別為-0.104、0.168；P分別為0.516、0.294） 及HDL-C （r分別為-0.265、-0.207；P分別為0.095、0.195）均不相關(guān) ；但餐后4 h血清TG、RLP-C與血清IL-6 （r分別為0.541、0.391；P分別為＜0.001、0.011） 、TNF-α （r分別為0.684、0.527；P均＜0.001）均呈正相關(guān) 。

2.7 血清TG、RLP-C、IL-6、TNF-α與UACR的相關(guān)分析

Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，餐后4 h UACR與血清TG、 RPL-C、IL-6和TNF-α均正相關(guān) （r分別為0.339、 0.341、0.503、0.525；P分別為0.026、0.025、0.001、＜0.001） 。

3 討論

近年來(lái)的研究［9］顯示，餐后血脂可全面反映DM患者的血脂狀況、對(duì)其心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)具有重要價(jià)值。本研究以日常早餐后4 h為切入點(diǎn)，觀察到SCAD合并DM患者的餐后TC、LDL-C及HDL-C與空腹比較無(wú)明顯改變，但餐后TG水平較空腹顯著升高，與RLP-C及炎癥指標(biāo)、UACR顯著正相關(guān)。由此可見(jiàn)餐后血脂檢測(cè)適用于我國(guó)CHD合并DM人群。

空腹RLP-C升高是CHD危險(xiǎn)因素，對(duì)未來(lái)冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生具有預(yù)測(cè)價(jià)值［10］。本研究結(jié)果顯示SCAD合并DM患者餐后4 h血清RLP-C水平顯著升高，餐后血清RLP-C水平與血清IL-6、TNF-α水平呈顯著正相關(guān)；血清TG與RLP-C水平密切相關(guān)，餐后二者相關(guān)性更為明顯。TG與RLP-C富含甘油三酯脂蛋白（triglyceride-rich lipoprotein，TRL） 中2種不同組分，TG間接反映RLP-C水平，RLP-C可能是高TG血癥患者動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的真正原因［11］。RLP-C可在動(dòng)脈內(nèi)皮下聚集、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變形成［12］。UACR是反映早期腎臟損害的敏感指標(biāo)［13］。KITAOKA等［14］對(duì)161例2型DM患者的長(zhǎng)期隨訪以UACR作為評(píng)估腎病進(jìn)展的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)腎病進(jìn)展較快的患者早餐后血TG濃度更高，在排除相關(guān)混雜因素干擾后發(fā)現(xiàn)早餐后TG水平對(duì)于UACR的增長(zhǎng)具有重要貢獻(xiàn)。本研究結(jié)果顯示SCAD合并DM患者餐后血清TG、RLP-C水平與UACR呈正相關(guān)，且餐后血清中IL-6、TNF-α與UACR、 TG、RLP-C均存在顯著正相關(guān)。既往研究［15］顯示血清IL-6、TNF-α等炎性細(xì)胞因子在DM腎病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。IL-6通過(guò)改變腎小球基底膜通透性、促進(jìn)系膜細(xì)胞增殖并增加纖維蛋白表達(dá)，進(jìn)而引起早期腎臟損傷；TNF-α則具有直接的腎臟細(xì)胞毒性，并可激活細(xì)胞通路導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和壞死［15］。SCAD合并DM患者的UACR增加可能與餐后TG、RLP-C水平升高所引發(fā)的機(jī)體慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài)有關(guān)。

綜上所述，SCAD合并DM患者餐后TC和LDL-C水平與空腹時(shí)一致；但餐后血清TG、RLP-C水平顯著增加，與機(jī)體炎癥狀態(tài)及UACR增加相關(guān)。SCAD 合并DM患者餐后血脂水平對(duì)機(jī)體炎癥和早期腎損傷具有重要預(yù)測(cè)價(jià)值。