甲狀腺乳頭狀癌cN0患者頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素及清掃指征探討

王巖 任澤強(qiáng)

1.徐州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，江蘇徐州 221000；2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院普通外科，江蘇徐州 221000

根據(jù)國家癌癥中心2017年發(fā)布的最新數(shù)據(jù)，甲狀腺癌年發(fā)病率已上升至10.16/10萬，居惡性腫瘤發(fā)病率第7位[1]。甲狀腺乳頭狀癌（PTC）占所有甲狀腺癌的90%。盡管大多數(shù)PTC進(jìn)展緩慢，但卻有著相當(dāng)高的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，據(jù)報道多達(dá)30%～90%[2-3]。頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素[4]。頸淋巴結(jié)清掃是治療PTC頸轉(zhuǎn)移最有效、不可替代的手段[5]。但對臨床淋巴結(jié)陰性（cN0）的PTC患者，側(cè)頸清掃的指征和范圍，歷來爭議頗多。國外文獻(xiàn)報道，側(cè)頸淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移率高，許多病例在術(shù)前被低估[6]。術(shù)前漏診的病例，術(shù)中未行側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，術(shù)后可表現(xiàn)為復(fù)發(fā)，需要再次手術(shù)?；诖?，本研究回顧性分析我院近6年cN0 PTC患者的臨床與病理資料，希望找到側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危因素，評估其預(yù)測價值。就側(cè)頸淋巴結(jié)有的放矢地清掃進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）初治且臨床資料完整；2）病理證實為PTC；3）cN0；4）頸淋巴結(jié)處理為中央?yún)^(qū)+頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）雙頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃；2）已知遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；3）其他頸部腫瘤史。

1.1.2 cN0判定標(biāo)準(zhǔn) 同時符合下述條件[7]：1）頸部查體未觸及腫大淋巴結(jié)，或腫大淋巴結(jié)＜2cm，且質(zhì)軟；2）超聲或CT未發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結(jié)，或腫大淋巴結(jié)＜2cm，且影像學(xué)特征為淋巴結(jié)良性病變（超聲下淋巴結(jié)縱橫比＞2，皮髓質(zhì)分界清，可見淋巴門結(jié)構(gòu)，無細(xì)沙粒樣鈣化，無囊變壞死或高回聲表現(xiàn)；CT示淋巴結(jié)無明顯強(qiáng)化，無囊性變或細(xì)顆粒狀鈣化。

1.1.3 一般資料 2011年1月至2016年12月，共126例資料完整的cN0期PTC初治患者行中央?yún)^(qū)+頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，6例患者術(shù)中活檢證實雙頸轉(zhuǎn)移而行雙頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，予以排除，最終120例患者納入本研究。其中男性33例，女性87例，年齡19～76歲，平均年齡42.4歲。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前檢查 120例患者術(shù)前均行甲狀腺及頸部淋巴結(jié)超聲檢查，成像結(jié)果由資深超聲科醫(yī)師和外科醫(yī)師共同評估側(cè)頸淋巴結(jié)狀態(tài)，提示頸部淋巴結(jié)無腫大62例，淋巴結(jié)腫大但不考慮轉(zhuǎn)移58例。

1.2.2 手術(shù)方法 甲狀腺原發(fā)灶處理：全甲狀腺切除58例，一側(cè)腺葉+峽部切除62例。所有患者均行同側(cè)Ⅵ區(qū)清掃，可疑淋巴結(jié)送術(shù)中冰凍病理檢查，若冰凍結(jié)果陽性，或腫瘤累及雙側(cè)腺葉，則清掃雙Ⅵ區(qū)。側(cè)頸處理：利用甲狀腺領(lǐng)式切口，游離同側(cè)胸鎖乳突肌中下段內(nèi)側(cè)面前緣至后緣，解剖游離肩胛舌骨肌，解剖頸鞘，清掃患側(cè)Ⅲ～Ⅳ區(qū)淋巴脂肪組織，取Ⅲ區(qū)可疑淋巴結(jié)2～4枚送術(shù)中冰凍病理檢查，若冰凍結(jié)果陽性，則延長切口清掃患側(cè)Ⅱ區(qū)或Ⅱ區(qū)+Ⅴ區(qū)。120例患者側(cè)頸處理中，Ⅲ～Ⅳ區(qū)清掃82例，Ⅱ～Ⅳ區(qū)清掃24例，Ⅱ～Ⅴ區(qū)清掃14例。冰余標(biāo)本均按美國頭頸外科協(xié)會2002年版頸部淋巴結(jié)推薦分區(qū)分別裝袋送檢。

1.2.3 研究因素和統(tǒng)計學(xué)方法 頸部各分區(qū)清掃標(biāo)本送檢，根據(jù)術(shù)后石蠟病理證實，將患者分為側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（pN1b）和側(cè)頸淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移組（pN0和pN1a）。對比頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和無轉(zhuǎn)移組患者性別，年齡，主原發(fā)灶側(cè)別、位置、大小，腫瘤是否多灶，原發(fā)灶腺外侵犯情況，術(shù)前超聲和CT提示側(cè)頸淋巴結(jié)狀態(tài)。兩組側(cè)頸轉(zhuǎn)移率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，將有統(tǒng)計學(xué)差異的因素逐一計算其靈敏度（SE）、特異度（SP）、陽性預(yù)測值（PPV）、陰性預(yù)測值（NPV）及約登指數(shù)（YI），評價其預(yù)測價值。統(tǒng)計軟件使用SPSS20.0。

2 結(jié)果

120例PTC患者，術(shù)前超聲提示主原發(fā)灶腫瘤大小3～44mm，中位數(shù)13mm。其中≤10mm 42例，11～20mm 56例，21～40mm 21例，＞40mm 1例。按照2010年美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）甲狀腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)，T1期29例，T2期7例，T3期82例，T4期2例。

2.1 相關(guān)臨床因素與頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和無轉(zhuǎn)移組臨床因素和病理資料對比見表1?？ǚ綑z驗結(jié)果表明，PTC患者頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素有：Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＜0.001）、主原發(fā)灶腫瘤大小（最大徑＞2cm，P=0.004）、術(shù)前超聲和CT提示側(cè)頸淋巴結(jié)狀態(tài)（淋巴結(jié)腫大但不考慮轉(zhuǎn)移，P=0.013）、原發(fā)灶腺外侵犯（P=0.032）4項。而性別、年齡、主原發(fā)灶側(cè)別、主原發(fā)灶位置、腫瘤是否多灶等因素的差異，對PTC患者頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響并無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 120例PTC患者頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和無轉(zhuǎn)移組的臨床因素、病理資料比較

2.2 主原發(fā)灶腫瘤大小對頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響

隨著主原發(fā)灶腫瘤最大徑截斷值的增加，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險越來越高。在診斷價值方面，靈敏度逐漸降低，特異度逐漸升高（表2）。根據(jù)約登指數(shù)最大時確定最佳截斷點，主原發(fā)灶腫瘤大小最佳截斷點為1.25cm，此時診斷價值最高。

表2 兩組資料主原發(fā)灶腫瘤最大徑各截斷點對應(yīng)的靈敏度、特異度及YI

2.3 腫瘤原發(fā)灶腺外侵犯與頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

統(tǒng)計結(jié)果表明，腫瘤原發(fā)灶有腺外侵犯患者的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險明顯高于無腺外侵犯患者（65.5%比44.4%，χ2=4.614，P=0.032），且頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)平均陽性數(shù)也有增多，有腺外侵犯組平均陽性數(shù)1.83枚，高于無腺外侵犯組1.03，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

隨著Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)陽性數(shù)的增多（0～12枚），頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移機(jī)會增加（36.6%～78.9%），同時頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)平均陽性數(shù)也增多（0.90～2.35枚）,見表4。Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)陽性數(shù)≥2枚的患者中，78.9%（45/57）頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)陽性，淋巴結(jié)平均陽性數(shù)2.35（134/57）枚，而Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)陽性數(shù)＜2枚的患者中，41.3%（26/63）頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)陽性，淋巴結(jié)平均陽性數(shù)為0.90（57/63）枚，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。

表4 Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)分析

2.5 4項高危因素對預(yù)測頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測價值

計算上述4項高危因素的SE、SP、PPV、NPV及YI（表5）可以得出，YI值最大的是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移，其次是主原發(fā)灶腫瘤大小≥1.25cm，說明具備這2項高危因素，對于預(yù)測cN0 PTC患者存在頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價值較高。

表5 4項高危因素對頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移各自的診斷價值（%）

3 討論

在影響PTC預(yù)后的眾多因素中，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一直占據(jù)著重要地位[8]。側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不顯著影響總生存，可能會影響復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和無病生存[9]。

國內(nèi)外學(xué)者反對預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃的主要理由是：1）雖然PTC隱匿性轉(zhuǎn)移較多，但并不一定都發(fā)展為臨床轉(zhuǎn)移[10]；2）側(cè)頸轉(zhuǎn)移對低?；颊叩纳娌o重大影響[11]；3）側(cè)頸清掃需要延長切口，破壞側(cè)頸筋膜結(jié)構(gòu)，術(shù)后并發(fā)癥機(jī)會增加，對術(shù)后生活質(zhì)量可能有影響[12]。

支持預(yù)防性側(cè)頸清掃的學(xué)者們則認(rèn)為：1）PTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，術(shù)前超聲等評估手段假陰性率高，隱匿性轉(zhuǎn)移常見，很多病例在術(shù)前被低估[13]；2）近期多個研究證實，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PTC不利預(yù)后因素，對生存有負(fù)面影響[14-15]，尤其是＞45歲患者；3）清除潛在的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶有利于腫瘤準(zhǔn)確分期，降低術(shù)后血清Tg水平，有助于指導(dǎo)隨訪及RAI等術(shù)后治療[16]，減少復(fù)發(fā)和再次手術(shù)需要；4）術(shù)后復(fù)發(fā)不僅影響PTC患者生活質(zhì)量，也更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。悉尼大學(xué)內(nèi)分泌外科Kruijff等[17]一項關(guān)于PTC術(shù)后復(fù)發(fā)模式的研究中，67%的局部復(fù)發(fā)發(fā)生在側(cè)頸部，初次手術(shù)后中位復(fù)發(fā)時間僅31個月。復(fù)發(fā)時間如此之短，表明至少在相當(dāng)一部分病例，并不是真正的術(shù)后復(fù)發(fā)，而是隱匿性頸轉(zhuǎn)移的持續(xù)存在并進(jìn)展。最常見的復(fù)發(fā)區(qū)域是Ⅲ區(qū)和Ⅳ區(qū)。這些病例在初次手術(shù)術(shù)前評估中，很可能因超聲和CT等檢查漏診而導(dǎo)致的假陰性結(jié)果。雖然PTC死亡率較低，但局部復(fù)發(fā)仍是外科醫(yī)生面臨的一個挑戰(zhàn)。有時側(cè)頸復(fù)發(fā)病灶包裹侵犯頸總或頸內(nèi)動脈、廣泛侵犯椎前，患者甚至可能失去再次手術(shù)機(jī)會[18]。

甲狀腺癌治療的主要挑戰(zhàn)是避免低風(fēng)險患者的過度治療，同時及時發(fā)現(xiàn)需要積極治療的高風(fēng)險患者。外科醫(yī)生應(yīng)權(quán)衡清掃的潛在風(fēng)險和臨床獲益。如何在術(shù)前術(shù)中篩選出有側(cè)頸隱匿性轉(zhuǎn)移的cN0 PTC患者進(jìn)行清掃，使其得到及時治療，并根據(jù)患者的臨床因素和術(shù)中病理選定合理的清掃范圍，避免清掃不必要的區(qū)域，減少手術(shù)并發(fā)癥，具有重要的臨床意義。

本研究患者數(shù)據(jù)表明中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤最大徑≥1.25cm、原發(fā)灶腺外侵犯、術(shù)前超聲和CT提示有腫大淋巴結(jié)但不考慮轉(zhuǎn)移，這4個臨床病理特點是側(cè)頸轉(zhuǎn)移的危險因素，對具備上述高危特征的（尤其是前2個）患者實施側(cè)頸清掃是必要的。因中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，初次手術(shù)時應(yīng)常規(guī)清掃中央?yún)^(qū)，中央?yún)^(qū)可疑淋巴結(jié)送術(shù)中快速病理，結(jié)果可作為預(yù)測側(cè)頸轉(zhuǎn)移的有用工具。