炎癥反應調控與膿毒癥防治方法進展

王碩 李麗娜 齊文升 楊秀捷 董錫臣

1.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院急診科，北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，北京 100029

膿毒癥是危重患者死亡的重要原因之一，其致病菌包括細菌、真菌、病毒、寄生蟲，以及不易檢出的內(nèi)毒素、外毒素等。據(jù)報道，全球每年新發(fā)膿毒癥患者約1800萬，其病死率高達28%～50%，與此同時，近年來膿毒癥發(fā)病率不斷增加，已由既往的1.5%升至6%[1-2]。在美國，每年新增膿毒癥患者75萬例，每年有21萬人死于膿毒癥，而全球每天約有1.4萬人死于膿毒癥并發(fā)癥[3]?；谀摱景Y的高發(fā)病率、高病死率及隨之而來的大量醫(yī)療資源消耗，歐洲重癥學會、美國重癥學會和國際膿毒癥論壇于2001年發(fā)起“拯救膿毒癥戰(zhàn)役”，此后，歐美多個國家于2002年組織簽署《巴塞羅那宣言》，旨在共同制定膿毒癥研究的循證醫(yī)學依據(jù)與持續(xù)更新的膿毒癥診治指南。截至目前，隨著膿毒癥疾病生理與病理研究的逐步深入，初始復蘇治療、感染控制、血流動力學改善及血糖管理、營養(yǎng)干預等各種支持療法的廣泛應用，已使膿毒癥患者的預后得到了明顯改善[4]。然而，關于膿毒癥基礎發(fā)病機制尚無全面闡釋，最新研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥的進展不僅與全身炎癥反應有關，也伴隨著代償性抗炎反應綜合征的發(fā)生發(fā)展，且膿毒癥患者繼發(fā)性臟器損傷與免疫應答反應失衡密切相關[5]。因此，本文總結近年膿毒癥的炎癥反應調控機制和防治方法進展。

1 膿毒癥的炎癥反應調控機制

1.1 失控性炎癥反應

失控性炎癥反應被認為是膿毒癥的本質特征。作為機體對損傷性傷害的防御性反應，失控性炎癥反應意味著機體自身調節(jié)能力失衡，此時激活的巨噬細胞、單核細胞及其他免疫細胞可產(chǎn)生級聯(lián)放大反應，共同促進炎癥反應的加劇，從而引發(fā)嚴重自身損傷。創(chuàng)傷、大面積燒傷、手術刺激等均可使機體產(chǎn)生過量炎癥因子，包括致炎因子與抗炎因子，其平衡失調時即可引發(fā)以全身炎癥反應為特征的病理學改變，無論是炎性遞質還是抗炎遞質的過量均可對機體造成嚴重傷害[6]。研究證實，過度的抗炎反應可導致“免疫麻痹”或代償性抗炎反應綜合征（CARS），均使得患者對感染的易感性增加，進而加劇膿毒癥發(fā)展進程[7]。此外，有學者指出，嚴重創(chuàng)傷后機體受損組織細胞可釋放大量線粒體損傷相關模式分子（mtDAMPs），包括甲酰肽及線粒體DNA，可分別通過甲酰肽受體（FPR）和Toll樣受體9（TLR9）激活中性粒細胞，并通過促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）等多種信號途徑，啟動炎癥反應過程，其發(fā)病機制與膿毒癥具有一致性[8]。因此，嚴重創(chuàng)傷和膿毒癥的本質特征可能均為失控性炎癥反應，而有效調控失控性炎癥反應也可能是提高患者救治成功率的重要前提。

1.2 膽堿能抗炎通路

機體在遭受外界不良刺激時將產(chǎn)生應激反應以維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，應激反應的產(chǎn)生與下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸（HPA軸）、藍斑-去甲腎上腺素能神經(jīng)元/交感神經(jīng)-腎上腺髓質軸活性升高有關，這一變化往往伴有大量激素和神經(jīng)遞質釋放，并與免疫系統(tǒng)發(fā)生相互作用。過度的炎癥反應可導致機體自身調節(jié)能力失調，一方面引發(fā)失控性炎癥反應的發(fā)生，另一方面，迷走神經(jīng)及其分泌的乙酰膽堿所構成的抗膽堿能抗炎通路（CAP）也與全身性炎癥反應密切相關[9-10]。動物實驗證實，乙酰膽堿能夠有效抑制脂多糖內(nèi)毒素刺激外周巨噬細胞釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α），且刺激傳出迷走神經(jīng)可有效抑制大鼠內(nèi)毒素血癥時全身炎癥反應進展[11]。這一結果表明，中樞神經(jīng)可通過迷走神經(jīng)抗炎途徑調節(jié)全身性炎癥反應，該過程即稱為膽堿能抗炎通路。與此同時，膽堿能抗炎通路還可通過影響其他抗炎通路，共同誘導膿毒癥的進展，如腦通過HPA軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）發(fā)揮免疫調節(jié)作用，而SNS也可通過腎上腺素的合成和調節(jié)發(fā)揮免疫調節(jié)作用[12]；孤束核（NTS）可將信息傳遞至下丘腦核團，其中，作為促腎上腺激素皮質激素的重要合成和釋放部位，室旁核是接收NTS信號輸入的主要部位，且在HPA軸活性調節(jié)中扮演著重要角色，感染、損傷或缺血活化等因素可造成TNF-α等細胞因子大量釋放，細胞因子經(jīng)位于迷走神經(jīng)感覺纖維上相應受體識別后，信號經(jīng)NTS投射至各迷走神經(jīng)核團，進而可通過CAP、HPA軸、SNS發(fā)揮抗炎作用[13-14]。與作用緩慢的糖皮質激素等體液抗炎機制相比，以神經(jīng)反饋調節(jié)為主的膽堿能抗炎通路擁有快速、易控制等優(yōu)勢，在控制炎癥反應程度方面效應更強。

1.3 負性調控

膿毒癥初始階段，促炎介質大量釋放是其主要病理生理特征，但隨著病情進展，機體往往進入負性調控階段，此時炎癥細胞和炎癥介質有所減少，但機體對病原體的易感性顯著增加，在負性調控環(huán)節(jié)中，Toll樣受體家族（TLRs）、核轉錄因子κB（NF-κB）信號通路、JAK-STAT信號通路、MAPK信號通路扮演了重要角色：1）TLRs：正常狀態(tài)下，TLR4由網(wǎng)格蛋白介導內(nèi)吞過程，而腺苷酸環(huán)化酶6激活可使TLR4轉移至脂質筏介導的內(nèi)吞作用，進而加速TLR4降解，抑制TLR4介導的炎癥反應過程[15]。TLR9介導細胞外信號調節(jié)激酶活化過程中的重要信號分子為絲裂原活化蛋白激酶2，也是TNF-α、白細胞介素-6（IL-6）生成的重要條件，而絲氨酸/蘇氨酸激酶38能夠促進Fas誘導的細胞凋亡、調控細胞周期，對TLR9炎癥信號產(chǎn)生負調控[16]。2）NF-κB通常以p50-p65異二聚體形式與其抑制性蛋白結合而呈非活化狀態(tài)，并通過刺激因子活化誘導多種基因表達，參與炎癥反應。研究證實，多種泛素E3連接蛋白能夠隔離NF-κB的p65蛋白亞基并抑制其核轉運，從而抑制NF-κB介導的炎癥反應[17]。3）JAK-STAT信號通路與細胞增殖、分化、凋亡、免疫調節(jié)等過程密切相關，膿毒癥發(fā)生時，髓細胞蛋白酪氨酸磷酸酶1B可負性調節(jié)JAKSTAT信號通路，抑制炎癥反應[18]。4）MAPK信號通路可激活下游多種轉錄因子及蛋白分子，參與膿毒癥促炎因子的合成，最新研究發(fā)現(xiàn)，某種過氧化物酶類2的氧化還原調節(jié)蛋白結構域擁有強效抗炎性質，而其抑制炎癥反應的機制即為阻斷MAPK信號通路[19]。

2 膿毒癥的防治方法進展

2.1 基于指南的綜合治療

2008年最新指南表明，對低血壓或血乳酸升高＞4 mmol/L的膿毒癥患者應及時實施液體復蘇，早期復蘇目標包括維持中心靜脈壓在8～12 mmHg、平均動脈壓≥65 mmHg、尿量≥ 0.5 mL/（kg ·h）、中心靜脈氧飽和度≥70%、血細胞比容≥30%等。在液體復蘇基礎上，血壓和器官灌注仍無法恢復者，可考慮使用血管活性藥物以改善血壓與組織灌注，研究證實，以（1.5±1.2）μg/（kg·min）腎上腺素促進血管收縮，可使93%的患者平均動脈壓恢復至正常水平；而持續(xù)低劑量注射多巴酚丁胺，對于改善患者心排指數(shù)、降低舒張末期容積也有著積極意義[20-21]。與此同時，充分控制感染、機械通氣、調控血壓，也是膿毒癥治療過程中的重要環(huán)節(jié)，對于并發(fā)急性肺損傷者，早期開展腎臟替代治療是降低腎衰竭、腎功能喪失、終末期腎病的關鍵所在[22]。

2.2 基于炎癥反應調控的綜合防治

2.2.1 刺激和炎癥反應的調控 鑒于炎癥反應在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中的重要作用，降低和減輕各類刺激和應激反應，是預防膿毒癥發(fā)生、延緩膿毒癥進展的首要環(huán)節(jié)，既往有學者將安定-氯胺酮等藥物應用于膿毒癥的預防，在保護組織器官、改善患者預后方面獲得了肯定的效果[23]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，星狀神經(jīng)節(jié)阻滯（SGB）能夠降低復合傷小鼠促炎因子的釋放，提高存活率，其臨床應用價值仍有待研究[24]。

2.2.2 炎癥遞質的拮抗或清除 抗脂多糖抗體或大量可溶性脂多糖受體的靜脈注射能夠直接自血液循環(huán)中清除內(nèi)毒素，同時，有報道顯示，以HA-1A、E-5為代表的抗J5大腸桿菌內(nèi)毒素抗血清高效價Lipid A抗體能夠有效提高膿毒癥患者存活率[25-26]；此外，9肽多粘菌素B涂覆于血液濾過濾器中空纖維內(nèi)壁，對于清除內(nèi)毒素也有著積極意義[27]。在清除內(nèi)毒素的基礎上，給予炎癥遞質拮抗藥物也是降低患者病死率的重要環(huán)節(jié)，如白細胞介素-1（IL-1）受體拮抗劑可誘導IL-1失活，減輕膿毒癥反應[28]；己酮可可堿能夠抑制應激反應所致單核-巨噬細胞活化與中性粒細胞活化，抑制IL-1、TNF-α分泌，達到減輕炎癥反應的目的[29-30]。

2.2.3 其他治療思路 有學者發(fā)現(xiàn)，在煙堿存在的前提下，α7-nAchR激動劑能夠提高迷走神經(jīng)張力和興奮性，有效抑制過度炎癥反應[31]，但動物實驗顯示，可確保治療效果的治療方案，其煙堿使用量已接近小鼠半數(shù)致死量，安全性有待提高[32]?；谀憠A能抗炎通路在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中的重要作用，有研究將膽堿酯酶抑制劑應用于膿毒癥治療的動物實驗，雖然其抗炎效應值得肯定，但也存在影響動物生存率的弊端[33]。亦有學者指出，針灸刺激迷走神經(jīng)核團能夠降低膿毒癥患者血清炎癥因子濃度，對于降低患者病死率也有著積極意義[34]，關于針灸在膿毒癥防治中的應用價值，值得進一步關注。

3 小結

膿毒癥發(fā)生機制復雜，僅炎癥反應調控已涵蓋失控性炎癥反應、膽堿能抗炎通路、負性調控等多個環(huán)節(jié)，加之感染、免疫、凝血、組織損傷及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)破壞，均使得當前臨床治療方案效果受限，患者病死率仍處于較高水平。在膿毒癥的防治中，延緩炎癥反應進展是控制病情的首要環(huán)節(jié)，在此基礎上，進一步了解自主神經(jīng)系統(tǒng)和膽堿能抗炎通路的調控作用并研發(fā)靶向治療藥物，有助于全面利用神經(jīng)信號傳導速度較快的優(yōu)勢，為膿毒癥的臨床干預提供新的思路。