右美托咪定聯(lián)合鹽酸納布啡在腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)PCIA中的應(yīng)用*

李長(zhǎng)松，陳 魯，姜 琳，錢 濤，李小靜，徐玉民，孫燦林△（.泰州市人民醫(yī)院麻醉科，江蘇5300；.泰州職業(yè)技術(shù)學(xué)院護(hù)理分院，江蘇泰州5300）

當(dāng)前，微創(chuàng)外科在各領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，與傳統(tǒng)的外科模式相比具有明確的優(yōu)勢(shì)和地位。腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)采用微創(chuàng)外科技術(shù)，具有創(chuàng)傷小、出血量少、圍手術(shù)期患者應(yīng)激反應(yīng)小、住院時(shí)間短、可提高患者初期的生存質(zhì)量[1]等一系列優(yōu)點(diǎn)，更利于患者術(shù)后快速康復(fù)。該類患者的圍手術(shù)期麻醉管理和術(shù)后鎮(zhèn)痛，也是關(guān)系到患者術(shù)后是否能夠快速康復(fù)的重要因素。對(duì)于術(shù)后鎮(zhèn)痛，當(dāng)前許多專家提出多模式術(shù)后鎮(zhèn)痛，但沒有統(tǒng)一鎮(zhèn)痛方案，仍然處于摸索中[2]。本研究擬對(duì)腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)老年患者采用右美托咪定聯(lián)合鹽酸納布啡實(shí)施經(jīng)靜脈患者自控鎮(zhèn)痛（PCIA），與右美托咪定聯(lián)合布托啡諾PCIA進(jìn)行對(duì)照研究，觀察其鎮(zhèn)痛效果、不良反應(yīng)發(fā)生情況及對(duì)快速康復(fù)的影響，探討其是否具有實(shí)效性和可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究通過(guò)了醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，并與患者及家屬簽訂了知情同意書。選取2016年12月至2017年12月泰州市人民醫(yī)院胃腸外科擬行腹腔鏡下結(jié)腸癌根治術(shù)的老年患者60例，其中男33例，女27 例，年齡 60～79 歲，體重 45～80 kg，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）Ⅱ～Ⅲ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的心血管疾病或嚴(yán)重心律失常（包括心動(dòng)過(guò)緩、嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯等）；肝腎功能不全；對(duì)研究中涉及的相關(guān)藥物有過(guò)敏史；依從性差及拒絕術(shù)后PCIA泵；術(shù)中突發(fā)情況改變術(shù)式或48 h內(nèi)非計(jì)劃再次手術(shù)者。采用隨機(jī)雙盲法將患者平分為N組（30例）和B組（30例）。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 所有患者完善術(shù)前準(zhǔn)備，入手術(shù)室后完成各種麻醉前準(zhǔn)備，包括有創(chuàng)動(dòng)脈測(cè)壓、中心靜脈穿刺置管、藥品設(shè)備準(zhǔn)備、每搏輸出量變異度（SVV）監(jiān)測(cè)等。準(zhǔn)備充分后，患者在全身麻醉下行腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)。全身麻醉采用咪達(dá)唑侖 0.05 mg∕kg、順式阿曲庫(kù)銨 0.15 mg∕kg、丙泊酚 1.5～2.0 mg∕kg、舒芬太尼 0.5 μg∕kg 誘導(dǎo)插管，術(shù)中1.5％～2.0％七氟醚吸入、0.1～2.0 μg∕（kg·min）瑞芬太尼泵入、意識(shí)消失時(shí)效應(yīng)室濃度 Celoc0.2～2.0 μg∕mL 丙泊酚閉環(huán)耙控輸注（CLTCI），維持麻醉深度[腦電雙頻指數(shù)（BIS）：45～65，避免 BIS＜45]。圍手術(shù)期采用目標(biāo)導(dǎo)向液體治療（GDT）策略，利用YTECH血流動(dòng)力分析監(jiān)護(hù)儀MOSTCARE監(jiān)測(cè)設(shè)備，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者SVV、平均動(dòng)脈壓（MAP）、心臟指數(shù)（CI）、每搏輸出量（SV）等指標(biāo)，將SVV 8％～13％、MAP≥65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、CI≥2.5 L∕（min·m2）作為目標(biāo)指導(dǎo)，行GDT策略，避免血管外容量過(guò)負(fù)荷及組織水腫，維持循環(huán)平衡穩(wěn)定。術(shù)后送返病房，3～6 h內(nèi)根據(jù)患者具體情況，給予鼻氧管吸氧2～5 L∕min，鼓勵(lì)患者早期下床活動(dòng)，并進(jìn)行一定的康復(fù)訓(xùn)練。2組患者術(shù)后清醒后行PCIA（ACEMEDICAL AM3300鎮(zhèn)痛泵），分別給予負(fù)荷量[N組：右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：161019BC）0.1 μg∕kg+鹽酸納布啡（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)：1160912）0.024 mg∕kg；B 組：右美托咪定 0.1 μg∕kg+酒石酸布托啡諾（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：161127BP）0.005 mg∕kg]。PCIA 配藥：N 組采用右美托咪定5.0 μg∕kg+鹽酸納布啡 1.2 mg∕kg（劑量不超過(guò) 160 mg）+托烷司瓊 10 mg；B 組采用右美托咪定 5.0 μg∕kg+酒石酸布托啡諾 0.15 mg∕kg（劑量不超過(guò) 10 mg）+托烷司瓊10 mg。2組均使用生理鹽水0.9％氯化鈉稀釋到100mL，背景速度為2.0mL∕h，PCIA量為每次1.5mL，鎖定時(shí)間為15 min，鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間為48 h。

1.2.2 觀察指標(biāo) 記錄鎮(zhèn)痛泵啟動(dòng)前（T0）及鎮(zhèn)痛泵啟動(dòng)后 1 h（T1）、6 h（T2）、24 h（T3）、48 h（T4）患者的鎮(zhèn)痛評(píng)分[疼痛（靜息痛∕動(dòng)態(tài)痛）視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分]和鎮(zhèn)靜評(píng)分（Ramsay評(píng)分）[3]；同時(shí)記錄48 h內(nèi)呼吸抑制（Hy）、惡心嘔吐（PONV）、PCIA 按壓次數(shù)、鎮(zhèn)痛不滿意例數(shù)（Mb，根據(jù) VAS評(píng)分：滿意為 0～2分、一般為 3～4分、不滿意為大于或等于5分）、24 h內(nèi)拔出尿管例數(shù)（Nn）、早期下床活動(dòng)時(shí)間（Mx）、首次肛門排氣時(shí)間（Mp）及早期進(jìn)食時(shí)間（Mj，即腸鳴音恢復(fù)后進(jìn)少量流質(zhì)飲食時(shí)間）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)利用LSD方法進(jìn)行事后多重比較的方差分析；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用四格表χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般資料比較 2組患者性別、年齡、體重、身高及手術(shù)時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 1。

表1 2組患者一般資料比較（±s）

表1 2組患者一般資料比較（±s）

n組別 性別（n）男 女年齡（±s，歲）體重（±s，kg）身高（±s，cm）手術(shù)時(shí)間（±s，min）N組B組17 16 30 30 13 14 68.8±6.9 68.2±8.4 58.9±7.9 61.2±9.5 164.7±5.5 165.8±7.1 177.30±46.64 167.67±43.15

2.2 2組術(shù)后各時(shí)點(diǎn)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜評(píng)分比較 2組患者VAS、Ramsay評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2 組靜息痛、動(dòng)態(tài)痛 VAS 評(píng)分自 T2～4較本組前一時(shí)點(diǎn)明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而T1時(shí)點(diǎn)較本組T0時(shí)點(diǎn)靜息痛VAS評(píng)分變化較小，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），T1時(shí)點(diǎn)動(dòng)態(tài)痛VAS評(píng)分較本組T0時(shí)點(diǎn)明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2組患者Ramsay評(píng)分T1時(shí)點(diǎn)較本組T0時(shí)點(diǎn)降低明顯，之后各時(shí)點(diǎn)較前一時(shí)點(diǎn)又有明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見圖 1～3。

圖1 2組患者各時(shí)間點(diǎn)靜息痛VAS評(píng)分比較

圖3 2組患者各時(shí)間點(diǎn)Ramsay評(píng)分比較

表2 2組患者不良反應(yīng)及患者恢復(fù)情況比較

2.3 2組患者不良反應(yīng)及患者恢復(fù)情況比較 N組PONV發(fā)生率明顯低于B組，Mp和Mj明顯短于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2組其他的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

3 討 論

傳統(tǒng)的術(shù)后PCIA，多采用阿片類鎮(zhèn)痛藥物，雖鎮(zhèn)痛效果明確，但其Hy、PONV及藥物依賴性等不良反應(yīng)的發(fā)生率較高[4]。在胃腸道手術(shù)患者中，阿片類藥物與中樞μ受體結(jié)合的同時(shí)，也與腸神經(jīng)系統(tǒng)μ受體結(jié)合，從而打亂了胃腸道正常節(jié)律性收縮和黏膜腺體的分泌，從而引起胃腸道功能紊亂，腸動(dòng)力降低，腸道對(duì)水的重吸收增加，導(dǎo)致大便干結(jié)，排便困難[5]，不利于胃腸道功能的早期建立，影響術(shù)后快速康復(fù)。同時(shí)，排尿困難也是阿片類藥物用于術(shù)后鎮(zhèn)痛、影響快速康復(fù)另一重要問(wèn)題，阿片類藥物具有呈劑量依賴性地抑制逼尿肌收縮和減少尿沖動(dòng)的作用，從而引起尿潴留和排尿障礙等不良反應(yīng)[6]。鑒于此，在快速康復(fù)理念下的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物選擇應(yīng)盡量避免或減少使用阿片類藥物。

右美托咪定具有高選擇性α2腎上腺受體激動(dòng)作用，作用于腦和脊髓的 α2腎上腺素能受體（α2?AR），可發(fā)揮鎮(zhèn)靜及與其他鎮(zhèn)痛藥物的鎮(zhèn)痛協(xié)同作用，其鎮(zhèn)靜機(jī)制主要是通過(guò)作用腦干藍(lán)斑區(qū)域α2受體[7]。鎮(zhèn)痛機(jī)制在脊髓水平：主要是通過(guò)作用于脊髓后角突觸前膜和中間神經(jīng)元突觸后膜α2受體，使細(xì)胞膜超極化，從而抑制痛信號(hào)向上傳導(dǎo)；在中樞水平：與腦干藍(lán)斑的α2受體結(jié)合后，終止了痛信號(hào)的向下傳導(dǎo)；抑制下行延髓?脊髓NA能通路突觸前膜P物質(zhì)和其他傷害性肽類的釋放，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[8]。鹽酸納布啡為阿片受體激動(dòng)拮抗劑，主要激動(dòng)κ受體，部分拮抗μ受體。激動(dòng)κ受體產(chǎn)生脊髓水平鎮(zhèn)痛作用，以質(zhì)量單位計(jì)，其鎮(zhèn)痛效果與嗎啡基本相當(dāng)；同時(shí)鹽酸納布啡具有部分阿片受體拮抗作用，與μ受體激動(dòng)型鎮(zhèn)痛藥（如嗎啡、羥嗎啡酮、芬太尼等）聯(lián)用，可部分逆轉(zhuǎn)或阻斷由這些藥物引起的不良反應(yīng)[9]；其特有的作用機(jī)制和對(duì)內(nèi)臟痛的獨(dú)特療效，在提供高效鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)極大減少了阿片類藥物常見不良反應(yīng)的發(fā)生，可降低阿片類藥物對(duì)胃腸動(dòng)力的影響，利于腸道功能恢復(fù)，因此，本研究中N組術(shù)后腸道功能恢復(fù)要快于B組，分析其可能的原因與鹽酸納布啡這種獨(dú)特機(jī)制有關(guān)。B組中的酒石酸布托啡諾也是混合型阿片受體激動(dòng)?拮抗藥，主要激動(dòng)κ受體，其鎮(zhèn)痛效價(jià)為嗎啡的5～8倍，強(qiáng)于鹽酸納布啡，其鎮(zhèn)痛效價(jià)也為納布啡的5～8倍，鎮(zhèn)痛時(shí)間久，可緩解中度和重度疼痛，對(duì)μ受體幾乎沒有激動(dòng)作用，對(duì)δ受體的活性很低，已經(jīng)廣泛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛[10]。根據(jù)按照藥物配比的等效原則，本研究中的2種PCIA藥物配比中，鹽酸納布啡與布托啡諾的劑量比接近8：1，基本符合鎮(zhèn)痛藥物的等效劑量比。

本研究結(jié)果顯示，2組方案鎮(zhèn)痛效果明確，組間無(wú)明顯差異，組內(nèi)比較，靜息痛VAS評(píng)分在鎮(zhèn)痛泵運(yùn)行1 h即T1時(shí)點(diǎn)后才出現(xiàn)明顯降低，而從啟動(dòng)鎮(zhèn)痛泵開始，各時(shí)間點(diǎn)動(dòng)態(tài)痛VAS評(píng)分明顯低于前一時(shí)間點(diǎn)。具體分析其原因，是由于靜息狀態(tài)下的VAS評(píng)分基礎(chǔ)值大多處在3分左右，患者處于輕度疼痛狀態(tài)，痛感本身不是很明顯。同時(shí)2組PCIA泵中藥物的作用相對(duì)遲緩，T1時(shí)點(diǎn)2種藥物雖然已起效，但尚未達(dá)到藥物作用的高峰期，因此表現(xiàn)與T0時(shí)點(diǎn)的靜息痛VAS評(píng)分差異不明顯，而之后的時(shí)間點(diǎn)與前一時(shí)點(diǎn)2組藥物的作用逐漸達(dá)到峰值，因此靜息痛VAS評(píng)分出現(xiàn)了明顯的差異，鎮(zhèn)痛效果逐漸顯現(xiàn)。動(dòng)態(tài)痛VAS評(píng)分T0時(shí)點(diǎn)基礎(chǔ)值較高，＞4分，有的患者甚至達(dá)到5分以上，患者的痛感明顯，隨著2組患者鎮(zhèn)痛泵的啟動(dòng)運(yùn)行后，鎮(zhèn)痛效果逐漸顯現(xiàn)，T1時(shí)點(diǎn)較T0時(shí)點(diǎn)有明顯的差異，之后的各時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分較前一時(shí)點(diǎn)也有明顯的差異。由此可見，2組鎮(zhèn)痛泵的PCIA藥物配比鎮(zhèn)痛效果是明確的，可以達(dá)到理想中的鎮(zhèn)痛目的，且2組患者M(jìn)b均較少，分別為3例（10.0％）和5例（16.7％）。從鎮(zhèn)靜效果的比較分析可見，2組組間比較是無(wú)明顯差異的，說(shuō)明2組鎮(zhèn)靜效果相近，組內(nèi)比較2組患者T0時(shí)點(diǎn)Ramsay評(píng)分高于T1時(shí)點(diǎn)，這與患者剛剛從全身麻醉復(fù)蘇，麻醉藥物存在部分殘余有關(guān)。而T1時(shí)點(diǎn)2組患者的麻醉藥物殘余基本代謝完全，后遺效應(yīng)已逐漸消退，此時(shí)鎮(zhèn)痛泵內(nèi)的藥物鎮(zhèn)靜作用開始顯效，因此2組患者的鎮(zhèn)靜Ramsay評(píng)分在1～2分，之后隨著PCIA的持續(xù)進(jìn)行，藥物的鎮(zhèn)靜效果逐漸增強(qiáng)，這就出現(xiàn)了本研究結(jié)果出現(xiàn)的狀態(tài)，T1之后的各時(shí)點(diǎn)較前一時(shí)點(diǎn)的Ramsay評(píng)分逐漸升高，組內(nèi)比較差異明顯；且2組的Ramsay評(píng)分均小于3分，處在2.5分左右，這是安全鎮(zhèn)靜狀態(tài)，這樣的狀態(tài)可提高患者術(shù)后使用鎮(zhèn)痛泵期間的依從性[11]，使患者更能平穩(wěn)地度過(guò)手術(shù)的應(yīng)激期。從2組患者術(shù)后自控鎮(zhèn)痛的不良反應(yīng)及患者恢復(fù)情況來(lái)看，N組不同程度PONV發(fā)生率明顯低于S組。GAN等[12]研究認(rèn)為，未經(jīng)任何防治性處理的情況下有20％～30％的全身麻醉患者和超過(guò)70％～80％具有高危因素的患者會(huì)發(fā)生PONV，由此可見，N組對(duì)預(yù)防PONV的發(fā)生具有明顯的優(yōu)勢(shì)；2組N組Nn及Mx略優(yōu)于B組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），N組Mn及Mj卻明顯優(yōu)于B組，所以N組使用右美托咪定聯(lián)合鹽酸納布啡更利于患者術(shù)后腸道恢復(fù)，加速了術(shù)后康復(fù)。

綜上所述，對(duì)腹腔鏡下結(jié)腸癌根治術(shù)老年患者行右美托咪定聯(lián)合鹽酸納布啡術(shù)后PCIA，鎮(zhèn)痛效果明確，不良反應(yīng)少，可加快患者術(shù)后康復(fù)，不失為一種安全、有效的鎮(zhèn)痛方法，值得臨床應(yīng)用和推廣。