醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑對婦科腫瘤術(shù)后化療患者卵巢功能影響的臨床研究

張曉鳳

【摘要】 目的：探討醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑在婦科腫瘤術(shù)后化療患者中的應(yīng)用效果及對卵巢功能的影響。方法：選擇2014年8月-2015年7月本科室收治的婦科腫瘤術(shù)后化療患者152例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組（n=76例）和觀察組（n=76例）。對照組采用常規(guī)方法化療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑治療。采用免疫化學(xué)發(fā)光法測定兩組手術(shù)前后卵泡雌激素（FSH）、雌二醇（E2）及黃體生成素水平；采用彩色多普勒超聲診斷儀對兩組治療前、后卵巢動脈血流指標PI、RI及S/D水平進行測定，記錄并統(tǒng)計兩組化療后月經(jīng)生育及絕經(jīng)相關(guān)癥狀；記錄并統(tǒng)計兩組治療后潮熱出汗、易激動、失眠及性交痛發(fā)生率，比較兩組臨床療效及對卵巢功能的影響。結(jié)果：觀察組治療6周期后FSH、E2及LH水平，均低于治療前（P<0.05）；對照組治療6周期后FSH和LH水平，均高于治療前（P<0.05）；對照組治療6周期后E2水平，低于治療前（P<0.05）；觀察組治療6周期后FSH、E2及LH水平，均低于對照組（P<0.05）；觀察組治療6周期后卵巢血流學(xué)參數(shù)PI、RI及S/D水平，均低于對照組（P<0.05）；觀察治療6周期后月經(jīng)復(fù)潮天數(shù)為（35.41±7.25）d，短于對照組的（102.53±4.28）d（P<0.05）。觀察組治療6周期后月經(jīng)稀發(fā)、經(jīng)量減少及閉經(jīng)發(fā)生率，均低于對照組（P<0.05）；觀察組治療6周期后潮熱出汗、易激動、失眠及性交痛發(fā)生率，均低于對照組（P<0.05）；觀察組與對照組均對保留生育功能者進行隨訪觀察，觀察組治療后2～3年足月娩出率高于對照組（P<0.05）；觀察組治療后

2～3年自然流產(chǎn)率、異位妊娠率，均低于對照組（P<0.05）。結(jié)論：在常規(guī)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑用于婦科腫瘤術(shù)后化療患者中效果理想，有助于改善患者卵巢功能，能降低更年期相關(guān)癥狀，提高化療后患者的妊娠率，值得推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑； 婦科腫瘤； 術(shù)后化療； 卵巢功能； 彩色多普勒超聲診斷儀； 免疫化學(xué)發(fā)光法

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Goserelin Acetate Sustained-release Depo on postoperative chemotherapy in gynecologic oncology and its effect on ovarian function.Method：A total of 152 patients undergoing gynecologic oncology postoperative chemotherapy were selected from August 2014 to July 2017.Acording to randomized numerical methods they were divided into control group（n=76） and observation group（n=76）.The control group was treated with conventional chemotherapy.The observation group was treated with Goserelin Acetate Sustained-release Depo on the basis of the control group.The levels of follicular-derived estrogen（FSH），estradiol（E2） and luteinizing hormone（LH） in two groups before and after operation were measured by immunochemical chemiluminescence.The color Doppler echocardiography was used to measure the changes of ovarian arterial blood flow index，RI and S/D levels.The symptoms of menopause and menopause after 2 cycles of chemotherapy were recorded and statistically analyzed.The incidence of hot flashes，irritability，insomnia and pain after hot flashes，efficacy and ovarian function of two groups were recorded and statistically compared.

Result：The levels of FSH，E2 and LH in the observation group after 6 cycles were lower than those of before treatment（P<0.05）.The levels of FSH and LH in the control group after 6 cycles were higher than those of before treatment（P<0.05）.The levels of FSH，E2 and LH in the observation group after 6 cycles of treatment were lower than those of the control group（P<0.05）.After 6 cycles of treatment，the ovarian blood flow parameters PI，RI and S/D levels were lower than those of the control group（P<0.05）.After 6 weeks of treatment，the days of menstrual cramps were （35.41±7.25）d，shorter than those of the control group（102.53 ± 4.28）d（P<0.05）.After 6 weeks of treatment，the observation group had less menstrual flow，decreased menstruation and amenorrhea，which were lower than those of the control group（P<0.05）.The incidences of hot flashes，irritability，insomnia and painful sexual intercourse after 6 cycles of treatment in the observation group were lower compared with the control group（P<0.05）.The observation group and the control group were followed-up observation of those who retained fertility，the full-term delivery rate of 2 to 3 years after treatment in the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）.The spontaneous abortion rate and ectopic pregnancy rate in 2-3 years after treatment of the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：Based on routine chemotherapy，combined with Goserelin Acetate Sustained-release Depo，the results of postoperative chemotherapy in gynecologic oncology patients are good，which will help to improve the ovarian function and reduce the symptoms related to menopause.It is worth of popularizing and applying.

【Key words】 Goserelin Acetate Sustained-release Depo； Gynecological oncology； Postoperative chemotherapy； Ovarian function； Color Doppler ultrasound diagnostic apparatus； Immunochemical chemiluminescence

First-authors address：Maoming Peoples Hospital，Maoming 525000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.21.002

近年來，由于婦科惡性腫瘤發(fā)病率明顯上升，宮頸癌、卵巢癌均為臨床上常見的惡性腫瘤，且隨著人們生活觀念的轉(zhuǎn)變，或因飲食和環(huán)境污染等導(dǎo)致宮頸癌、卵巢癌發(fā)生率呈上升、年輕化趨勢，嚴重影響我國居民健康[1]。有研究報道：我國每年約有13萬宮頸癌新發(fā)病例，占世界新發(fā)宮頸癌的28.2%，且全球每年約有47萬新發(fā)病例，死亡

23萬[2]。目前，臨床上對宮頸癌、卵巢癌以手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療為主，大大提高了患者的生存率[3]。但是，常用化療藥物如：紫杉醇、順鉑、卡鉑、博來霉素等均為全身治療方法，在殺死腫瘤細胞的同時會對正常細胞產(chǎn)生明顯的影響，甚至?xí)β殉苍斐刹煌潭鹊膿p害，導(dǎo)致50.0%絕經(jīng)前患者提前永久性閉經(jīng)，從而增加潮熱、陰道干澀、性欲低下發(fā)生率[4]。因此，臨床上如何采取有效的措施降低婦科腫瘤術(shù)后化療患者卵巢功能受損對改善預(yù)后具有重要的意義。研究表明：將醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑用于婦科腫瘤術(shù)后化療中效果理想，通過抑制垂體黃體生成素（LH）、卵泡雌激素（FSH）分泌，抑制卵巢雌二醇（E2）的生成，能在化療期間抑制卵巢功能，減輕化療藥物對卵巢產(chǎn)生的損傷，從而達到卵巢功能保護目的，但是不同學(xué)者試驗結(jié)果存在爭議[5]。因此，本課題以2014年8月-2015年7月本科室收治的診斷為宮頸癌或卵巢癌的患者，術(shù)中保留卵巢或保留生育功能，腫瘤術(shù)后需要化療患者152例，探討醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑在婦科腫瘤術(shù)后化療患者中的應(yīng)用效果及對患者卵巢功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年8月-2015年7月本科室收治的診斷為宮頸癌或卵巢癌，術(shù)中保留卵巢或保留生育功能，腫瘤術(shù)后需要化療患者152例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組。納入標準：（1）符合卵巢癌、宮頸癌臨床診斷標準[6-7]，均經(jīng)過手術(shù)病理學(xué)組織檢查最終得到確診；（2）均行手術(shù)及術(shù)后化療治療，且手術(shù)過程中保留一側(cè)或雙側(cè)卵巢；（3）術(shù)后堅持化療6個周期；（4）能遵循醫(yī)囑完成相關(guān)檢查、治療者。排除標準：（1）合并嚴重心、肝、腎功能異?；虬橛芯癞惓Ｕ?；（2）合并腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移或患者難以耐受化療治療者；（3）合并高血壓、糖尿病及冠心病等慢性疾病者。本課題均得到醫(yī)院倫理委員會同意，患者及家屬對手術(shù)、化療方案具備知情權(quán)。

1.2 方法

1.2.1 對照組 采用常規(guī)方法化療，化療前不注射醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑，對卵巢癌患者采用TC或BEP化療方案治療；TC化療方案：紫杉醇+卡鉑，紫杉醇（上海創(chuàng)諾醫(yī)藥集團有限公司，國藥準字H20103297）135～175 mg/m2靜脈滴注（>3 h）、卡鉑（云南個舊生物藥業(yè)有限公司，國藥準字H10950273）AUC 5靜脈滴注（>1 h），3周為一化療周期，連續(xù)進行6周期化療。BEP方案：博來霉素+依托泊苷+順鉑，博來霉素（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20055883）15～30 mg/d，5 d方案中第1天（d1）及第3天（d3）靜脈輸注；依托泊苷（四川升和藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20045483）100 mg/（m2·d），第1～5天（d1-d5）靜脈輸注；順鉑[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20073652）]20 mg/（m2·d），d1～d5靜脈輸注，三周為一周期，連續(xù)進行6周期化療[8]。

1.2.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑治療?；熐敖o予3.6 mg醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（青海魯抗大地藥業(yè)有限公司，國藥準字H63020142）經(jīng)臍周皮下注射，待1周后進行首次化療，此后每28天進行臍周皮下注射1次醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑3.6 mg，直到化療結(jié)束后再補充用藥1次[9]。

1.3 追蹤隨訪 兩組患者均在術(shù)后開始追蹤，化療期間住院觀察，化療后定期門診復(fù)診或電話方式進行隨訪記錄，隨訪時間為3年，治療后的第1年，每3個月復(fù)查一次，1年后4～6個月復(fù)查

1次，內(nèi)容包括患者的卵巢功能情況（卵巢激素與血流）、月經(jīng)情況，更年期相關(guān)癥狀、妊娠情況，并詳細記錄[10]。

1.4 觀察指標 （1）卵巢功能水平。兩組治療前、治療6周期后次日早晨空腹取靜脈血3 mL，15 min離心，速度為4 500 r/min，完成血清分離后放置在-20 ℃中備用。采用免疫化學(xué)發(fā)光法測定兩組手術(shù)前后FSH、E2及LH水平，有關(guān)操作嚴格遵循儀器操作說明書完成[11]。（2）卵巢血流學(xué)。采用彩色多普勒超聲診斷儀對兩組治療前、后卵巢動脈血流指標PI、RI及S/D水平進行測定[12]。（3）月經(jīng)情況。記錄并統(tǒng)計兩組化療后月經(jīng)情況，包括：月經(jīng)復(fù)潮天數(shù)、月經(jīng)紊亂、經(jīng)量減少或閉經(jīng)情況；

（4）更年期相關(guān)癥狀。記錄并統(tǒng)計兩組治療后潮熱出汗、易激動、失眠及性交痛發(fā)生率[13]。（5）妊娠情況。記錄兩組治療后2～3年足月娩出、自然流產(chǎn)、異位妊娠情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組76例，年齡32～48歲，

平均（32.50±5.53）歲，腫瘤直徑1～5 cm，平均（3.05±1.12）cm。腫瘤分期：Ⅰ期44例，Ⅱ期

32例。腫瘤分類，卵巢癌39例，宮頸癌37例，其中保留生育功能者49例。觀察組76例，年齡31～47歲，平均（33.04±5.55）歲，腫瘤直徑

1～6 cm，平均（3.09±1.14）cm。腫瘤分期：Ⅰ期42例，Ⅱ期34例。腫瘤分類，卵巢癌40例，宮頸癌36例，其中保留生育功能者49例。

2.2 兩組卵巢功能水平比較 觀察組治療6周期后FSH、E2及LH水平，均低于治療前（P<0.05）；對照組治療6周期后FSH及LH水平，均高于治療前（P<0.05）；對照組治療6周期后E2水平，低于治療前（P<0.05）；觀察組治療6周期后FSH、E2及LH水平，均低于對照組（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組卵巢血流學(xué)參數(shù)比較 治療前，兩組卵巢血流學(xué)參數(shù)PI、RI及S/D水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；觀察組治療6周期后卵巢血流學(xué)參數(shù)PI、RI及S/D水平，均低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療6周期后月經(jīng)情況比較 觀察治療

6周期后月經(jīng)復(fù)潮天數(shù)為（35.41±7.25）d，短于對照組的（102.53±4.28）d（P<0.05）。觀察組治療

6周期后月經(jīng)稀發(fā)、經(jīng)量減少及閉經(jīng)發(fā)生率，均低于對照組（P<0.05），見表3。

2.5 兩組治療6周期后更年期相關(guān)癥狀比較 觀察組治療6周期后潮熱出汗、易激動、失眠及性交痛發(fā)生率，均低于對照組（P<0.05），見表4。

2.6 兩組治療后妊娠預(yù)后比較 觀察組與對照組均對保留生育功能的患者隨訪生育情況，觀察組保留生育功能49例，對照組保留生育功能48例，觀察組治療后2～3年足月娩出率高于對照組（P<0.05）；觀察組治療后2～3年自然流產(chǎn)率、異位妊娠率均低于對照組（P<0.05）。

見表5。

3 討論

卵巢癌、宮頸癌均為婦科常見的惡性腫瘤，且我國每年約有13萬宮頸癌新發(fā)病例，占全世界宮頸癌新發(fā)病例的28.2%，另外，可能因飲食或環(huán)境污染、生育觀念轉(zhuǎn)變，卵巢癌的發(fā)病率也上升且趨于年輕化。因此，對如何保護卵巢功能和生育問題越來越受人們的關(guān)注[14]。目前，臨床上對卵巢癌、宮頸癌以手術(shù)聯(lián)合化療為主，通過化療能明顯提高患者的生活質(zhì)量，延長患者壽命[15]。但是，化療屬于是一種全身治療方案，因化療藥物對靶細胞選擇性較差，在殺死腫瘤細胞的同時會對正常細胞產(chǎn)生明顯的毒性作用，臨床上常用的化療藥物如：紫杉醇、順鉑、卡鉑等均會對卵巢產(chǎn)生不同程度的損害，導(dǎo)致患者月經(jīng)失調(diào)，出現(xiàn)雌激素水平下降，影響患者治療預(yù)后[16-17]。

近年來，醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑在卵巢癌、宮頸癌患者術(shù)后化療中得到應(yīng)用，對卵巢功能起到保護作用，且效果理想。本研究中，觀察組治療6周期后FSH、E2及LH水平，均低于治療前（P<0.05）；對照組治療6周期后FSH和LH水平，均高于治療前（P<0.05）；對照組治療6周期后E2水平，低于治療前（P<0.05）；觀察組治療6周期后FSH、E2及LH水平，均低于對照組（P<0.05）。提示：醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑在婦科腫瘤術(shù)后化療患者中有助于改善患者卵巢功能，利于患者恢復(fù)。醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑是卵巢癌、宮頸癌患者化療中常用的藥物，能有效地保護患者卵巢功能，避免對妊娠產(chǎn)生影響，有助于提高患者的生活質(zhì)量[18]。本研究中，觀察治療6周期后月經(jīng)復(fù)潮天數(shù)為（35.41±7.25）d，短于對照組的（102.53±4.28）d（P<0.05）。觀察組治療6周期后月經(jīng)稀發(fā)、經(jīng)量減少及閉經(jīng)發(fā)生率，均低于對照組（P<0.05）。同時，醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑為促腺激素釋放激素激動劑，是一種LH-RH類似物，臨床使用時通過抑制垂體LH、FSH的分泌，并且藥物能抑制卵巢E2的生成，在化療期間能抑制卵巢功能的發(fā)揮，阻止原始卵泡的募集及進一步的發(fā)育成熟，能減輕化療藥物對卵巢產(chǎn)生的損傷及減少卵巢對細胞毒性藥物的敏感性，達到卵巢保護作用，而當(dāng)化療停止后停止使用醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑則會可逆性的恢復(fù)患者卵巢功能，不會對卵巢功能產(chǎn)生影響，避免了化療藥物對卵巢產(chǎn)生的損傷[19]。本研究中，觀察組治療6周期后卵巢血流學(xué)參數(shù)PI、RI及S/D水平，均低于對照組（P<0.05）；觀察組治療6周期后潮熱出汗、易激動、失眠及性交痛發(fā)生率，均低于對照組（P<0.05）；術(shù)后保留生育功能的患者，觀察組治療后2～3年足月娩出率，高于對照組（P<0.05）；觀察組治療后2～3年自然流產(chǎn)率、異位妊娠率，均低于對照組（P<0.05）。國外研究表明：化療期間給予患者醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑能最大限度保護卵巢，保全了女性生育能力，能保證雌激素水平正常，對提高患者生活質(zhì)量均具有重要的意義[20]。同時，醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑同樣適用于未行手術(shù)而直接進行化療治療或其他腫瘤科、乳腺科化療患者。

綜上所述，在常規(guī)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑用于婦科腫瘤術(shù)后化療患者中效果理想，有助于改善患者卵巢功能，能降低更年期相關(guān)癥狀，提高化療后患者的妊娠率，值得推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2018-02-08） （本文編輯：程旭然）