右丙亞胺預(yù)防化療藥物心臟毒性的臨床研究

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近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，惡性腫瘤發(fā)病率逐漸升高，以藥物化療為主的內(nèi)科腫瘤學(xué)已經(jīng)成為腫瘤臨床治療的支柱手段[1]。蒽環(huán)類(lèi)藥物因其抗腫瘤譜廣和有效率較高，所以受到極大的重視，自1963年發(fā)現(xiàn)阿霉素(多柔比星)以來(lái)，又陸續(xù)有多種蒽環(huán)類(lèi)藥物問(wèn)世，常用的有柔紅霉素、4-去甲氧柔紅霉素、米托蒽醌、表柔比星、吡喃阿霉素、阿克拉霉素等，該類(lèi)藥物作用機(jī)制主要是直接作用于DNA，對(duì)處于細(xì)胞周期各階段的腫瘤細(xì)胞均有殺滅作用，為周期非特異性藥物(CCNSC)[2]。CCNSC類(lèi)藥物的特點(diǎn)是在機(jī)體能夠耐受的劑量范圍內(nèi)，其殺傷能力隨用藥劑量增加而增加，但由于蒽環(huán)類(lèi)藥物存在心臟毒性，使用劑量往往不能達(dá)到理想標(biāo)準(zhǔn)和療程，從而限制了其抗腫瘤的療效[3]。其心臟毒性在老年和兒童病人表現(xiàn)尤為明顯，一旦發(fā)生將導(dǎo)致病程延長(zhǎng)并且逆轉(zhuǎn)困難，因此及時(shí)加入心臟保護(hù)劑降低蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性尤為重要[4]。目前，臨床上常用的心臟保護(hù)藥物有參麥注射液、果糖二磷酸鈉注射液等，由于這些藥物能夠興奮心肌，增強(qiáng)心肌收縮力，提高射血分?jǐn)?shù)，因此可以有效保護(hù)心肌細(xì)胞[2]，但對(duì)于化療藥物所致的心肌損傷療效不明顯，右丙亞胺(dexrazoxane，DEX)是目前唯一上市能預(yù)防蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的制劑[5]。本研究觀(guān)察右丙亞胺對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物化療所致心臟毒性的影響及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月—2016年10月在我院進(jìn)行化療的惡性腫瘤病人60例，其中白血病30例，惡性淋巴瘤20例，乳腺癌10例，分為DEX組和對(duì)照組，各30例。DEX組男14例，女16例，年齡22歲～74歲(49.72歲±4.53歲)。對(duì)照組男11例，女19例，年齡24歲～75歲(48.95歲±5.04歲)。兩組病人腫瘤分型、年齡、性別等基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組惡性腫瘤分型詳見(jiàn)表1。

表1 兩組惡性腫瘤分型 例

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有病人確診為惡性腫瘤；②乳腺癌病人均經(jīng)手術(shù)治療和病理組織學(xué)確診，按TMN分期處于Ⅱa、Ⅱb期；③淋巴瘤病人處于Ⅲa期以上；④病人對(duì)化療方案知情，并簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有心肌梗死病人，心絞痛，充血性心力衰竭、心臟瓣膜病史；②一種以上惡性腫瘤病人；③臨床資料不完整病人；④不配合醫(yī)護(hù)人員病人。

1.4 方法 兩組均接受蒽環(huán)類(lèi)藥物為主的化療方案治療，對(duì)照組單純行化療，DEX組在第1次化療同時(shí)即開(kāi)始應(yīng)用右丙亞胺，在給予蒽環(huán)類(lèi)藥物前30 min給予右丙亞胺靜脈輸注，右丙亞胺∶蒽環(huán)類(lèi)藥物10∶1[6]。所有病人均給予6周期化療，對(duì)于骨髓抑制嚴(yán)重者加用細(xì)胞刺激因子，成分輸血，感染高危者預(yù)防性使用廣譜抗生素及抗真菌藥物等輔助治療[7]。

1.5 觀(guān)察指標(biāo) 觀(guān)察心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心電圖變化，室性心律失常發(fā)生率及3級(jí)～4級(jí)的毒性和總的毒性。治療前，所有病人均行心臟評(píng)估、腫瘤評(píng)估、用藥史及體能評(píng)估，并行常規(guī)血液學(xué)、血清生化檢查，于每個(gè)周期治療前及治療完成后3周進(jìn)行隨訪(fǎng)，包括cTnI、心電圖、超聲心動(dòng)圖、血壓監(jiān)測(cè)等。cTnI采用ELISA測(cè)定。

2 結(jié) 果

2.1 兩組化療前后cTnI比較 DEX組化療前后cTnI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而對(duì)照組化療后cTnI較化療前明顯升高(P<0.05)，兩組化療1周期～6周期cTnI比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組化療前后cTnI比較(±s) μg/L

2.2 兩組化療前后LVEF比較 兩組化療后LVEF均有所降低，但DEX組降低程度不明顯，與化療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對(duì)照組降低明顯，與化療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組化療后LVEF比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組化療前后LVEF比較(±s) %

2.3 兩組心電圖異常與心律失常發(fā)生率比較 DEX組心電圖異常、室性心律失常發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

2.4 兩組非心臟毒性比較 兩組非心臟毒性比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，3級(jí)～4級(jí)的毒性和總的毒性比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表5。

表4 兩組心電圖異常與室性心律失常發(fā)生率比較 例(%)

表5 兩組非心臟毒性比較 例

3 討 論

急性髓系白血病常用誘導(dǎo)及強(qiáng)化治療方案為DA、MA、TA、AA方案，均包含蒽環(huán)類(lèi)藥物，乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)化療方案為CAF或CEF，其中蒽環(huán)類(lèi)藥物是基本用藥。ABVD和CHOP方案分別是霍奇金淋巴瘤和中高危非霍奇金淋巴瘤一線(xiàn)治療方案，近年來(lái)通過(guò)增加蒽環(huán)類(lèi)藥物劑量提高淋巴瘤的治愈率已經(jīng)逐步取得共識(shí)[8]。蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性主要是通過(guò)氧自由基介導(dǎo)，慢性、遲發(fā)性心臟毒性與累積劑量有密切關(guān)系，其作用機(jī)制為：①在心肌細(xì)胞觸發(fā)凋亡；②膜損傷；③基因表達(dá)改變；④蛋白活性改變；⑤DNA損傷[9]。蒽環(huán)類(lèi)藥物作用后，心臟發(fā)生的損傷主要表現(xiàn)為心肌水腫、細(xì)胞消失、間質(zhì)纖維化、心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)擴(kuò)張，其心臟毒性分為3種：急性、慢性、遲發(fā)性。急性心臟毒性反應(yīng)短暫、可逆，不造成慢性心功能損傷，而慢性和遲發(fā)性心臟毒性與累積劑量密切相關(guān)，一旦發(fā)生損傷，病程不可逆轉(zhuǎn)，呈現(xiàn)明顯量-效關(guān)系[10]。同時(shí)，在使用相同劑量蒽環(huán)類(lèi)藥物時(shí)，女性較男性更易發(fā)生心肌收縮抑制現(xiàn)象，蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性將導(dǎo)致左室射血分?jǐn)?shù)下降，隨后引起一系列不良反應(yīng)，在婦女兒童身上尤為明顯。對(duì)于腫瘤長(zhǎng)期生存者，其發(fā)生心臟相關(guān)事件危險(xiǎn)是正常人群的8倍[11]。有研究表明，應(yīng)用蒽環(huán)類(lèi)藥物治療后病人因心臟原因引起的標(biāo)準(zhǔn)化死亡率比預(yù)期高8.2倍，且長(zhǎng)期存活病人發(fā)生心臟衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加15倍，心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加10倍，腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加9倍[12]。

右丙亞胺是美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的唯一蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟保護(hù)劑，是EDTA衍生物，非腸道給藥，早期用于抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療，但由于其僅對(duì)小鼠淋巴細(xì)胞白血病L1210和S388有作用，對(duì)肺癌、腸癌、黑色素瘤轉(zhuǎn)移無(wú)效，因此未能大規(guī)模用于臨床[13]。20世紀(jì)80年代后期有研究發(fā)現(xiàn)，右丙亞胺和蒽環(huán)類(lèi)抗生素聯(lián)合用藥具有顯著的心臟保護(hù)作用，在多柔比星、表柔比星、柔紅霉素、米托蒽醌使用同時(shí)加右丙亞胺會(huì)明顯減輕心臟毒性，而其抗腫瘤活性不受影響，右丙亞胺通過(guò)鐵鰲合起心臟保護(hù)作用，防止蒽環(huán)類(lèi)藥物-鐵離子螯合物的形成以及由此產(chǎn)生的自由基，自由基可導(dǎo)致周?chē)募〗M織的氧化損傷[14]。

目前預(yù)防蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性最常用的方法是限制其用量，但事實(shí)上蒽環(huán)類(lèi)藥物引發(fā)的心臟毒性在低劑量時(shí)就已出現(xiàn)。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組在第1周使用蒽環(huán)類(lèi)藥物時(shí)就出現(xiàn)血清cTnI濃度的升高，顯示蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)病人的心肌損傷。因此，有效預(yù)防或減少蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性顯得尤為重要，同時(shí)，心臟保護(hù)劑的應(yīng)用還可以增加蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥物累積劑量和用藥療程，并且在首次使用蒽環(huán)類(lèi)藥物時(shí)就減輕心臟毒性，才能真正改善病人遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。目前，已經(jīng)有大量的臨床資料研究表明，應(yīng)用右丙亞胺可以改善使用蒽環(huán)類(lèi)藥物治療時(shí)對(duì)心臟的損害作用，在每次給予蒽環(huán)類(lèi)藥物的同時(shí)使用右丙亞胺已經(jīng)在多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中被證實(shí)可以顯著降低心臟毒性[15]。本研究也顯示，使用右丙亞胺對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物引起的白細(xì)胞減少和血小板減少并無(wú)明顯影響亦未增加新的毒性，表明其不增加非心臟毒性。

綜上所述，右丙亞胺對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物所致的心臟毒性有明顯預(yù)防作用，并且對(duì)已形成的心臟損害有一定的治療作用，不良反應(yīng)少，安全性高，可以保障蒽環(huán)類(lèi)藥物安全地完成規(guī)定周期的化療，而不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的心臟和非心臟毒性反應(yīng)。