強(qiáng)化與標(biāo)準(zhǔn)血壓控制措施對(duì)高齡高血壓病人致命與非致命性心血管事件的影響

，，

據(jù)報(bào)道，在美國(guó)75%的75歲以上人群患有高血壓[1-3]。目前有關(guān)指南提出了老年人高血壓治療目標(biāo)的最佳收縮壓(systolic blood pressure，SBP)[4]。歐洲指南委員會(huì)建議80歲以上人群治療目標(biāo)SBP為160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[5]。美國(guó)最近一項(xiàng)研究表明，將150 mmHg作為60歲以上人群治療目標(biāo)SBP[6]。然而，還有一些研究報(bào)道認(rèn)為應(yīng)保留原有的140mmHg作為治療目標(biāo)[7]。目前尚未達(dá)成統(tǒng)一的共識(shí)。

病人自身狀況及功能情況是否會(huì)對(duì)治療產(chǎn)生影響尚不明確。有研究表明，根據(jù)功能相關(guān)的分層分析，血壓升高與心腦血管疾病具有一定的相關(guān)性[8-10]。最近一項(xiàng)關(guān)于老年人的收縮期高血壓二次分析的研究表明，對(duì)于自覺(jué)身體功能不良的病人抗高血壓治療的效果是有限的[11]。相反，老年高血壓試驗(yàn)(hypertension in the very elderly trial，HYVET)顯示對(duì)于不同狀況病人降壓治療具有相近的治療效果[12]。近期收縮壓干預(yù)試驗(yàn)(the systolic blood pressure intervention trial，SPRINT)顯示，治療目標(biāo)為120 mmHg的SBP組較140 mmHg的SBP組主要心血管事件發(fā)生率下降25%，死亡率降低27%[13]。本研究探討強(qiáng)化治療(收縮壓目標(biāo)<120mmHg)與標(biāo)準(zhǔn)治療(收縮壓目標(biāo)< 140 mmHg)對(duì)75歲以上老年高血壓病人致命與非致命性心血管事件的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 根據(jù)已有相關(guān)報(bào)告進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、分組、臨床資料等進(jìn)行設(shè)計(jì)[14]。研究經(jīng)本院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入組病人均知情同意。所有病人均有心血管危險(xiǎn)因素，根據(jù)病人病史及臨床表現(xiàn)，患有臨床或亞臨床性心血管疾病、慢性腎臟疾病、年齡≥75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有2型糖尿病、腦卒中病史、過(guò)去6個(gè)月內(nèi)由心臟衰竭癥狀或左心室射血分?jǐn)?shù)降低(<35%)、臨床診斷為老年癡呆或正在進(jìn)行老年癡呆治療、預(yù)期生存時(shí)間小于3年、在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)無(wú)減肥記錄(體重降低>10%)、站立1 min后最佳收縮壓<110 mmHg、長(zhǎng)期居住在療養(yǎng)院或護(hù)理機(jī)構(gòu)。

1.2 研究測(cè)量 入組后每3個(gè)月收集一次病人臨床資料。個(gè)人信息由病人進(jìn)行自我陳述。血壓采用袖口自動(dòng)血壓計(jì)測(cè)量，在病人休息5 min后間隔1 min測(cè)量3次取平均值。通過(guò)兩次4 m定時(shí)步行測(cè)量病人步態(tài)及速度。如果病人步行存在障礙，可使用輔助裝置進(jìn)行短距離步行。分析時(shí)選取兩次結(jié)果較大值。根據(jù)已有報(bào)道選擇37項(xiàng)量化指標(biāo)評(píng)價(jià)進(jìn)行相關(guān)影響因素評(píng)價(jià)[15]。

1.3 臨床結(jié)果 病人分組采用隨機(jī)分組，觀察者對(duì)病人分組情況未知。原發(fā)性心血管疾病的結(jié)果是復(fù)雜的非致死性心肌梗死，急性冠脈綜合征不導(dǎo)致心肌梗死、非致死性卒中、非致死性急性失代償性心力衰竭和心血管原因死亡。次要結(jié)果包括全因死亡率和SPRINT中發(fā)生的結(jié)果。原發(fā)性腎疾病(CKD)預(yù)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為腎小球?yàn)V過(guò)率估算值(eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)、eGFR降低50%或出現(xiàn)終末期腎臟疾病需要長(zhǎng)期透析或移植病人(在90 d后再次檢測(cè)重復(fù)確認(rèn))[16-18]。繼發(fā)性腎疾病預(yù)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為腎小球?yàn)V過(guò)率eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)、eGFR降低30%(在90 d后再次檢測(cè)重復(fù)確認(rèn))[19-22]。

1.4 不良結(jié)果 嚴(yán)重不良事件(serious adverse events，SAE)是造成了重大的或持續(xù)的障礙，需要住院治療或?qū)е伦≡簳r(shí)間延長(zhǎng)的可能威脅生命的事件，研究者認(rèn)為存在有SAE時(shí)可采取醫(yī)療或外科干預(yù)措施預(yù)防此類(lèi)事件的發(fā)生。低血壓、休克、電解質(zhì)異常和心動(dòng)過(guò)緩在急救過(guò)程中用來(lái)評(píng)估病人生命特征。檢測(cè)病人發(fā)作性急性腎損傷(或急性腎衰竭)，如住院治療并在出院總結(jié)中記錄。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 以25%的治療效果計(jì)算，共需入組病人2 635例，每2年進(jìn)行病人補(bǔ)充入組，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間不超過(guò)6年，預(yù)計(jì)每年病人丟失率2%，預(yù)估成功檢測(cè)率為81.9%。SBP治療組之間的縱向差異采用一個(gè)非結(jié)構(gòu)化的協(xié)方差矩陣的線性混合模型，治療組指標(biāo)在模型中的固定效應(yīng)是隨機(jī)。Cox回歸模型分析病人影響狀態(tài)。對(duì)于原發(fā)性心血管疾病的綜合結(jié)果，采用敏感性分析。所有數(shù)據(jù)采用SAS version 9.4進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料 所有入選75歲以上病人隨機(jī)分為治療目標(biāo)SBP<120 mmHg的強(qiáng)化治療組(n=1 317)和治療目標(biāo)SBP<140 mmHg的標(biāo)準(zhǔn)治療組(n=1 319)。共有815例病人(30.9%)被評(píng)定為虛弱病人，1 456例病人(55.2%)評(píng)定為不合適病人。在強(qiáng)化治療組440例病人(33.4%)，標(biāo)準(zhǔn)治療組375例參與者(28.4%)歸為虛弱病人。共計(jì)740名病人(28.1%)步行速度<0.8 m/s。兩組基線特征資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表1。

表1 75歲或以上年齡的參與者的基線特征

2.2 血壓水平 在隨訪中，強(qiáng)化治療組平均收縮壓為123.4 mmHg，標(biāo)準(zhǔn)治療組為134.8 mmHg。組間平均SBP的差異為11.4(95% CI10.8 mmHg～11.9 mmHg)，與試驗(yàn)整體觀察平均收縮壓差14.8 mmHg的差異相對(duì)較小(見(jiàn)表2)。隨訪期間強(qiáng)化治療組平均舒張壓62 mmHg，標(biāo)準(zhǔn)治療組平均舒張壓67.2 mmHg。強(qiáng)化治療組在隨訪期間，歸類(lèi)為不適合或虛弱的病人平均收縮壓高于適合病人。步態(tài)速度≥0.8 m/s與<0.8 m/s 平均收縮壓比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表2、表3。

表2 兩組收縮壓的最小二乘平均值 mmHg

表3 兩組舒張壓的最小二乘平均值 mmHg

2.3 臨床結(jié)果 強(qiáng)化治療組102例發(fā)生終點(diǎn)事件(每年2.59%)，標(biāo)準(zhǔn)治療組148例[每年3.85%，風(fēng)險(xiǎn)比(HR)0.66，95% CI0.51～0.85]。全因死亡率結(jié)果相似(強(qiáng)化治療組死亡73例，標(biāo)準(zhǔn)治療組死亡107例，HR0.67，95% CI0.49～0.91)。主要轉(zhuǎn)歸不變時(shí)，非心血管病死亡被視為競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)(HR0.66，95% CI 0.52～0.85)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組心血管事件，腎臟和死亡率結(jié)果的發(fā)生率 %

2.4 亞型探索性分析 在每一分層內(nèi)強(qiáng)化治療組結(jié)果事件發(fā)生率較低(P=0.84)。詳見(jiàn)圖1。

圖1基線虛弱狀態(tài)的75歲或以上參與者的SPRINT中的主要心血管疾病結(jié)果的Kaplan-Meier曲線

2.5 SAE 強(qiáng)化治療組637例(48.4%)發(fā)生SAE，標(biāo)準(zhǔn)治療組637例(48.3%)發(fā)生SAE(HR0.99，95%CI0.89～1.11，P=0.90)。強(qiáng)化治療組與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較，低血壓發(fā)生率(2.4%與1.4%；HR1.71，95% CI0.97～3.09)，暈厥發(fā)生率(3.0%與2.4%；HR1.23，95% CI0.76～2.00)，電解質(zhì)異常發(fā)生率(4.0%與2.7%；HR1.51， 95% CI0.99～2.33)，急性腎損傷、腎功能衰竭發(fā)生率(5.5%與4.0%；HR1.41，95% CI0.98～2.04)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

臨床評(píng)估訪問(wèn)期間，強(qiáng)化治療組與標(biāo)準(zhǔn)治療直立性低血壓檢出率(21.0% vs 21.8%；HR0.90，95% CI0.76～1.07)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

研究表明社區(qū)居住的75歲以上人群，治療目標(biāo)收縮壓小于120 mmHg者，減少了33%的心血管疾病發(fā)生率(3.85%～2.59%)和32%的總死亡率(2.63%～1.78%)[13]。在往年的集中血壓監(jiān)控中，每27例病人會(huì)有1例出現(xiàn)主要結(jié)果事件，每41例病人會(huì)有1例死亡。由于在75歲或以上高血壓病人有較高的事件發(fā)生率，這些估計(jì)值低于從試驗(yàn)中獲得的整體結(jié)果。兩組總體SAE率有可比性，直立性低血壓的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證明改進(jìn)的血壓控制對(duì)減少性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)影響[24-26]。本研究沒(méi)有納入注冊(cè)居住在養(yǎng)老院的老年人，2型糖尿病或腦卒中史和心臟衰竭癥狀的病人，在這種情況下，保持血壓控制所需的治療措施存在有差異[27-28]。因此，在這項(xiàng)研究中，年齡在75歲或以上的人報(bào)告的結(jié)果是不能在人群治療目標(biāo)中提供嚴(yán)謹(jǐn)證據(jù)的。

強(qiáng)化治療組SAE的急性腎損傷發(fā)生率高于標(biāo)準(zhǔn)治療組(5.5%與4.0%)?？赡芘c強(qiáng)化治療組病人頻繁使用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑導(dǎo)致可逆的腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)[29-30]。目前沒(méi)有證據(jù)表明，永久性腎損傷、長(zhǎng)期不利的腎功能與較低的血壓目標(biāo)有關(guān)系，需要長(zhǎng)期的隨訪。強(qiáng)化與標(biāo)準(zhǔn)血壓控制方案對(duì)高齡高血壓病人心血管意外事件發(fā)生率無(wú)明顯差異，強(qiáng)化與標(biāo)準(zhǔn)血壓控制方案與高齡高血壓病人發(fā)生致命與非致命性心血管事件無(wú)直接關(guān)系。