托伐普坦在重癥心臟瓣膜病術(shù)后的應(yīng)用效果觀察

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重癥心臟瓣膜病病人大多在術(shù)前即存在心力衰竭癥狀，甚至因長(zhǎng)期疾病拖延引發(fā)利尿劑抵抗。主要原因是其抗利尿激素分泌增加，腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)被激活，心肌收縮能力下降引發(fā)低心排綜合征，最終導(dǎo)致腎臟灌注不足，外周系統(tǒng)血容量增加。該過(guò)程加劇機(jī)體水鈉潴留，加重心臟負(fù)荷，形成惡性循環(huán)[1-3]。而在心臟手術(shù)后，由于自身心臟穩(wěn)定性被破壞，心臟功能遭受打擊，短期內(nèi)會(huì)加重利尿劑抵抗這一過(guò)程。此時(shí)循環(huán)系統(tǒng)對(duì)于容量較為敏感，一旦打破平衡，則會(huì)加重心力衰竭，引發(fā)不良事件。呋塞米等袢利尿作用較為強(qiáng)烈，但其通過(guò)抑制腎小管髓袢厚壁段對(duì)NaCl的主動(dòng)重吸收使血鈉濃度降低，機(jī)體利尿劑抵抗也隨之加強(qiáng)。同時(shí)也會(huì)造成尿酸排泄障礙，進(jìn)一步加重腎臟負(fù)擔(dān)[4]。因此，合理選擇高效利尿劑，在減輕心臟負(fù)荷的同時(shí)避免腎臟損傷顯得尤為重要。托伐普坦是一類新型利尿劑，一種新型的利尿藥物，它通過(guò)阻止血管加壓素和集合管V2受體的結(jié)合，使水通道蛋白-2 不能移動(dòng)到細(xì)胞膜表面，抑制尿液的濃縮，在不增加電解質(zhì)排出的同時(shí)發(fā)揮利尿效果，起到抗心力衰竭同時(shí)糾正電解質(zhì)紊亂的雙重作用[5-7]。本研究觀察托伐普坦對(duì)重癥心臟瓣膜病病人術(shù)后臨床癥狀和心功能改善的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 重癥心臟瓣膜病的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前國(guó)內(nèi)尚有諸多爭(zhēng)議，且根據(jù)各中心實(shí)際臨床經(jīng)驗(yàn)及側(cè)重點(diǎn)不一，所提出來(lái)的范圍和標(biāo)準(zhǔn)不盡相同。參考相關(guān)文獻(xiàn)[8-9]符合如下兩條或兩條以上即可診斷：①術(shù)前合并有心室電風(fēng)暴；②術(shù)前存在急性心力衰竭發(fā)作等不良事件，造成機(jī)械輔助通氣及急診手術(shù)者；③左室擴(kuò)大者：左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)≥70 mm，左室收縮末內(nèi)徑(LVESD)≥55 mm且左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%；④小左室者：LVEDD≤40 mm或左室舒張末容積(LVEDV)≤60 mL/m2；⑤術(shù)前屬重度肺動(dòng)脈高壓，傳統(tǒng)藥物治療無(wú)效者；⑥術(shù)前因右心功能不全造成肝硬化及肝臟觸診大于肋下4 cm者；⑦需同期手術(shù)者，如同期行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、室間隔穿孔修補(bǔ)、室壁瘤切除等；⑧年齡≥70歲；⑨心功能Ⅳ級(jí)，內(nèi)科治療緩解不明顯者；⑩心胸比≥0.8。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 圍術(shù)期死亡；術(shù)后嚴(yán)重腦血管意外；術(shù)后氣管切開(kāi)；術(shù)后嚴(yán)重肝腎功能不全及反復(fù)室性心律失常；術(shù)后嚴(yán)重感染、中度以上貧血、術(shù)后嚴(yán)重低蛋白血癥；術(shù)后安裝循環(huán)輔助裝置；收縮壓小于 90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；妊娠、哺乳期婦女；對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏者。

1.3 一般資料 選取2015年6月—2016年11月在南京鼓樓醫(yī)院行外科手術(shù)治療的34例重癥瓣膜病病人，病人或家屬均知情同意。其中男 16例，女18例；年齡43歲～81歲；術(shù)前診斷：二尖瓣病變9例，主動(dòng)脈瓣病變 7例，三尖瓣病變3例，二尖瓣合并主動(dòng)脈瓣病變 6例，二尖瓣合并三尖瓣病變9例，伴有陳舊性腦梗死3例。術(shù)前常規(guī)心臟超聲提示LVEDD 70 mm～96 mm，LVEF20%～55%。胸部 X 線片提示心胸比率0.6～0.9。術(shù)前紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)～Ⅳ級(jí)，隨機(jī)分為托伐普坦組(15例)和對(duì)照組(19例)。托伐普坦組和對(duì)照組各項(xiàng)基礎(chǔ)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.4 治療方法 全部病人行外科手術(shù)治療，手術(shù)過(guò)程順利，無(wú)手術(shù)意外。術(shù)后在病人成功脫機(jī)，恢復(fù)經(jīng)口飲食后，在吸氧、限水限鹽，運(yùn)用洋地黃類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶等抗心力衰竭治療的基礎(chǔ)上，對(duì)托伐普坦組病人加用托伐普坦片(浙江大冢制藥有限公司，規(guī)格每片15 mg)，每次15 mg，口服，每日1次，院內(nèi)持續(xù)給藥，并告知其出院后繼續(xù)服用4周。對(duì)照組病人給予呋塞米20 mg/d～80 mg/d，在出院后改為口服呋塞米片(每片20 mg)。

1.5 觀察指標(biāo) 記錄病人24 h內(nèi)的尿量；在手術(shù)前及治療后7 d時(shí)復(fù)查B型腦鈉肽(BNP)；檢測(cè)用藥前及用藥后第1天、第3天、第5天血尿酸值、血鈉濃度、血鉀濃度；治療1周后完善心臟超聲檢查，檢測(cè)LVEF、每搏量(SV)、LVEDD、LVESD。

2 結(jié) 果

2.1 兩組24 h內(nèi)尿量、血鈉值、血鉀值、BNP、尿酸比較 治療5 d后，與對(duì)照組比較，托伐普坦組病人24 h尿量明顯增加，血清BNP、血尿酸明顯降低，血鈉升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組24 h內(nèi)尿量、血鈉值、血鉀值、BNP、血尿酸比較(±s)

2.2 兩組超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較 托代普坦組治療后超聲心動(dòng)圖參數(shù) LVEF、LVEDD、LVESD、SV指標(biāo)均較治療前有所改善(P<0.05)；與對(duì)照組治療后比較，托代普坦組治療后LVEF改善(P<0.05)，但LVEDD、LVESD、SV比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較(±s)

2.3 兩組安全性及不良事件比較 兩組病人均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。對(duì)照組有1例病人因術(shù)后QT間期延長(zhǎng)綜合征(QT prolongationsyndrome)而引發(fā)暈厥，重入心臟重癥監(jiān)護(hù)病房治療，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)康復(fù)出院。托伐普坦組中有1例病人因術(shù)后低氧血癥二次氣管插管，經(jīng)呼吸機(jī)輔助、排除胸腔積液、抗感染等治療措施后好轉(zhuǎn)，亦康復(fù)出院。但托伐普坦組術(shù)后住院時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組不良事件及術(shù)后住院天數(shù)比較

3 討 論

臨床上重癥瓣膜疾病多合并有嚴(yán)重的心力衰竭。且由于中國(guó)目前的醫(yī)療特點(diǎn)，多數(shù)病人在經(jīng)外科治療前，已有長(zhǎng)時(shí)間的內(nèi)科保守治療病史。以呋塞米為代表的袢利尿劑作為保守治療的主要藥物，可以減輕因心力衰竭誘發(fā)精氨酸加壓素(AVP)過(guò)多分泌、交感神經(jīng)等神經(jīng)內(nèi)分泌激活等引發(fā)的水潴留，緩解病人臨床癥狀。但如長(zhǎng)期大量使用呋塞米可引起電解質(zhì)紊亂，如發(fā)生低鉀血癥、低鈉血癥，進(jìn)一步誘發(fā)惡性心律失常等不良反應(yīng)[10]。同時(shí)因呋塞米使得腎小管對(duì)尿酸鹽的重吸收增加，從而使得血液中的尿酸含量升高，加重腎臟損害，對(duì)預(yù)后存在明顯影響。在心臟瓣膜即體外循環(huán)術(shù)后，病人體內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)重構(gòu)，心臟及腹腔臟器均遭受不同程度受損，對(duì)于循環(huán)容量較為敏感。除應(yīng)用正性肌力藥物改善心力衰竭癥狀外，需采取相關(guān)措施使病人血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，避免心力衰竭加重。同時(shí)，也需要關(guān)注藥物對(duì)于其他臟器保護(hù)的情況，尤其是腎毒性的藥物，需避免過(guò)度使用。而低鈉血癥預(yù)示心力衰竭病人的預(yù)后不良，也是住院時(shí)間延長(zhǎng)、死亡率增加的主要原因，故在利尿的過(guò)程中應(yīng)維護(hù)血鈉水平[11-13]。因此減輕心臟前負(fù)荷及合理使用利尿劑是術(shù)后治療的關(guān)鍵。

托伐普坦是一種新的AVP受體拮抗劑，可分別拮抗 AVP與 V1a受體及與V2受體結(jié)合。通過(guò)抑制 AVP與V2受體結(jié)合，抑制腎小管對(duì)水重吸收，促進(jìn)腎臟排出多余水，升高血鈉濃度，對(duì)血鉀濃度無(wú)影響。臨床表明，合并低鈉血癥的頑固性心力衰竭病人口服托伐普坦后取得良好效果[14-15]。同時(shí)部分學(xué)者的研究表明，在使用托伐普坦后，能減少血尿素氮水平，這主要是集合管部位尿素氮的重吸收受托伐普坦影響[16]，推測(cè)其在術(shù)后治療存在一定的腎臟保護(hù)作用，這對(duì)病人長(zhǎng)期心功能改善及預(yù)后有著積極的意義。

本研究結(jié)果顯示，兩組病人在經(jīng)手術(shù)治療后24 h尿量均有不同程度的增加，這主要是與在瓣膜術(shù)后體內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改善、心力衰竭部分改善相關(guān)。但與對(duì)照組相比，托伐普坦組病人24 h尿量顯著增加，且血鈉水平明顯占優(yōu)，而血鉀水平則無(wú)明顯變化。提示該藥可有效改善病人水鈉潴留，同時(shí)避免低鉀血癥，減輕心臟容量負(fù)荷的作用，這和相關(guān)的臨床研究結(jié)果相同。同時(shí)托伐普坦組血尿酸水平也低于對(duì)照組?？紤]有兩個(gè)原因，其一是大部分病人在術(shù)前已長(zhǎng)期服用呋塞米等袢利尿劑，失鹽后代償性腎小管肥大而造成既有的血尿酸蓄積，停止服用則糾正了這個(gè)過(guò)程。其二則因有效腎臟血流灌注加強(qiáng)，更換相關(guān)藥物后利尿加強(qiáng)中心靜脈壓降低，腎小球?yàn)V過(guò)率進(jìn)一步增加。這對(duì)于病人遠(yuǎn)期預(yù)后有著積極的意義。本研究結(jié)果顯示，托伐普坦組LVEF 以及BNP水平與對(duì)照組比較均有明顯改善。BNP是反映心室壓力及容量負(fù)荷的指標(biāo)，LVEF則反映左心射血分?jǐn)?shù)，目前被普遍用于判斷心力衰竭的存在與否及其嚴(yán)重程度和預(yù)后。LVEF 以及BNP改善提示托伐普坦的短期預(yù)后效果良好。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后LVEDD和LVESD較治療前有明顯改善，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。曾有部分學(xué)者觀察并認(rèn)為使用托伐普坦可拮抗 AVP 與 V1a受體結(jié)合，進(jìn)而減輕心肌肥厚，防止心室重塑，改善心功能[17]。本研究結(jié)果與之并不完全相符，初步考慮因統(tǒng)計(jì)的樣本量較少，僅為術(shù)后早期復(fù)查結(jié)果，需經(jīng)長(zhǎng)期隨訪后才可進(jìn)一步判斷。另外，托伐普坦組治療后，病人術(shù)后住院時(shí)間明顯縮短，減少了病人的治療費(fèi)用，且不良事件發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在臨床中觀察到，對(duì)于以術(shù)前為右心功能不全，特別是以三尖瓣重度反流的病人，使用托伐普坦的效果不甚理想，聯(lián)合呋塞米使用效果可改善。但因這部分人群樣本量較少，且納入評(píng)價(jià)未有明確的標(biāo)準(zhǔn)，故本次研究未單獨(dú)列出，希望在藥物使用樣本人群進(jìn)一步加大后進(jìn)行評(píng)價(jià)和分析。

本研究不足之處在于樣本數(shù)量較少，主要因該藥物價(jià)格昂貴，部分病人無(wú)力承受，使得原本一些具有用藥指證的病人無(wú)法納入研究。同時(shí)其觀察時(shí)間較短，未跟蹤監(jiān)測(cè)病人遠(yuǎn)期療效及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

綜上所述，托伐普坦作為一類新型的利尿藥物，可以提高圍術(shù)期重癥瓣膜病人的臨床療效，改善病人心功能，減輕尿酸蓄積，效果優(yōu)于傳統(tǒng)的袢利尿劑。但其是否能提高病人的遠(yuǎn)期生存率，仍需大規(guī)模臨床研究及長(zhǎng)期隨訪證實(shí)。