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    血尿酸與非酒精性脂肪肝的相關(guān)性研究進(jìn)展

    2018-10-11 01:31:00王麗瑩李強(qiáng)
    中國(guó)全科醫(yī)學(xué) 2018年27期
    關(guān)鍵詞:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)果糖線粒體

    王麗瑩,李強(qiáng)

    非酒精性脂肪肝(NAFLD)病理學(xué)定義為肝臟脂肪含量超過肝總重量的5%,要求男性飲用乙醇量<20 g/d(140 g/周),女性飲用乙醇量<10 g/d(70 g/周)[1]。在西方國(guó)家,NAFLD患病率為20%~50%,亞洲為5%~18%[2]。并且NAFLD在各個(gè)年齡人群均有發(fā)病,在非肥胖型成年人中患病率為10%~15%,肥胖型成年人中為70%,特別值得注意的是在10歲以下兒童中其患病率約為10%,青少年中為17%,肥胖兒童甚至增長(zhǎng)至40%~70%[3]。NAFLD患病率也在逐年增加,LU等[4]于我國(guó)浙江進(jìn)行的歷時(shí)8年的隨訪研究表明,NAFLD患病率為35.47%,新發(fā)患者為17.30%,患病率增長(zhǎng)46.46%,僅有6.31%患者恢復(fù)正常。血尿酸(SUA)是脊椎動(dòng)物體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物,其中人類由于嘌呤代謝過程短而迅速,與其他動(dòng)物相比其SUA水平較高,較易發(fā)生高尿酸血癥。而SUA水平增加促進(jìn)胰島素抵抗(IR)、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激、NLRP3炎癥復(fù)合體的發(fā)生發(fā)展。SUA不僅與痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎及腎臟疾病有關(guān),還與包括心血管疾病和代謝綜合征相關(guān)的一系列疾病密切相關(guān),且SUA水平升高在2型糖尿?。═2DM)、NAFLD發(fā)生發(fā)展中起至關(guān)重要的作用。

    NAFLD具有廣泛的組織學(xué)圖譜,包括簡(jiǎn)單脂肪變性、脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化。簡(jiǎn)單脂肪變性被認(rèn)為是一個(gè)良性的過程,被稱為“沉默的肝臟疾病”,CHALASANI等[5]研究表明,1%~5%的簡(jiǎn)單脂肪變性將進(jìn)展為肝硬化,但脂肪性肝炎進(jìn)展為肝纖維化及肝硬化的比例約為30%,其甚至可進(jìn)展為終末期肝病和肝癌。CLEMENTE等[3]和WONG等[6]預(yù)測(cè),在下一個(gè)10年NAFLD將成為肝臟移植的最重要病因,甚至發(fā)生在少年時(shí)期。可見加強(qiáng)NAFLD的綜合管理意義重大。為此,本文結(jié)合SUA病理生理作用與NAFLD流行病學(xué)特點(diǎn)、機(jī)制等,闡述SUA與NAFLD的相關(guān)性及相關(guān)機(jī)制,為有效管理與監(jiān)測(cè)NAFLD提供理論支持。

    1 SUA的病理生理作用

    SUA生成及代謝途徑如圖1[7]。人體內(nèi)SUA的來源包括內(nèi)源性SUA(來自細(xì)胞代謝的核蛋白)和外源性SUA(飲食),而其排泄受腎臟血漿流量、腎小球?yàn)V過率等影響,生成和排泄的動(dòng)態(tài)平衡是SUA穩(wěn)定的前提。因此產(chǎn)生過量或排泄減少均會(huì)引起SUA水平增加。其常見的原因包括代謝綜合征(MS)、高糖高脂飲食、腎功能障礙等。SUA不僅與痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎及腎臟疾病有關(guān),還與心血管代謝疾病密切相關(guān),包括心血管疾病和與MS相關(guān)的一系列疾?。?]。SUA在體內(nèi)既有抗氧化作用,又有促氧化作用。

    圖1 SUA生成及代謝途徑Figure 1 Production and metabolic pathway of SUA

    1.1 SUA的抗氧化作用 SUA可以在尿酸酶的氧化作用下轉(zhuǎn)化為尿囊酸,在進(jìn)化過程中,尿酸酶基因發(fā)生沉默,人體無法分解SUA,所以與其他哺乳動(dòng)物相比其SUA水平較高,較易發(fā)生高尿酸血癥。但是,這種相對(duì)高SUA狀態(tài)對(duì)于人體仍具有保護(hù)作用,體內(nèi)SUA可以通過中和氧化劑分子來起到抗氧化的作用;常見的氧化劑分子有羥自由基、過氧化氫和過氧亞硝酸鹽等[9]。KAMOGAWA等[10]采用電子自旋共振(ESR)法評(píng)估SUA、谷胱甘肽、依達(dá)拉奉清除氧自由基的能力,結(jié)果發(fā)現(xiàn),對(duì)超氧陰離子自由基的清除速率常數(shù)最高的是SUA,并且SUA對(duì)甲基自由基及叔丁基過氧自由基清除速率常數(shù)僅略低于超氧陰離子自由基。對(duì)于部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變和神經(jīng)炎性疾病,如多發(fā)性硬化癥、帕金森病和急性卒中,研究發(fā)現(xiàn)迅速提高SUA水平有助于緩解上述疾病的病情并延緩疾病進(jìn)展[11],但值得注意的是慢性SUA水平升高會(huì)加重卒中風(fēng)險(xiǎn)。ASHTARI等[11]的Meta分析共納入研究對(duì)象2 493名,其中帕金森病患者1 217名,健康對(duì)照者1 276名(性別、年齡匹配),應(yīng)用Stata 12.0統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)果顯示,帕金森病患者SUA水平明顯低于健康對(duì)照者,且男性患者較女性患者差異更明顯。不僅在神經(jīng)系統(tǒng),在心血管系統(tǒng)SUA也具有明顯的抗氧化作用,體外培養(yǎng)的主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞及脂肪細(xì)胞發(fā)現(xiàn),SUA可以阻斷神經(jīng)元中過氧亞硝基陰離子介導(dǎo)的亞硝基化作用,減少白細(xì)胞滲出,但其對(duì)過氧亞硝基陰離子無直接的清除作用,而是通過減少內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)一氧化碳的利用度,進(jìn)而抑制一氧化碳參與的亞硝基化作用[12]。在人類進(jìn)化的過程中,SUA的抗氧化作用為生存優(yōu)勢(shì)之一,這對(duì)人類的生存發(fā)展意義重大。

    1.2 SUA的促氧化作用 SUA的抗氧化作用具有局限性,疏水環(huán)境對(duì)SUA的抗氧化作用是不利的,即SUA只有在親水環(huán)境中表現(xiàn)出顯著的清除氧自由基的抗氧化作用,但在親脂的環(huán)境下由于其不能打破脂質(zhì)膜而失去抗氧化作用。氧化脂質(zhì)可以使SUA轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺鮿?,SUA與其他氧化劑反應(yīng)也可以轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺鮿M(jìn)而產(chǎn)生氧自由基,而且產(chǎn)生的氧自由基靶目標(biāo)為脂質(zhì)〔低密度脂蛋白(LDL)、脂質(zhì)膜〕。與未分化脂肪細(xì)胞相比,分化脂肪細(xì)胞的表型特征是具有較高的尿酸鹽攝取率、尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的超表達(dá)并且有大量活性氧(ROS)產(chǎn)生。有研究應(yīng)用硝基氮藍(lán)四唑(NBT)測(cè)量ROS產(chǎn)生量,與無SUA組相比,SUA水平為1~15 mg/dl時(shí),脂肪細(xì)胞分化過程中產(chǎn)生了大量ROS,隨著SUA水平及培養(yǎng)時(shí)間的增加,ROS產(chǎn)生量明顯增加,但未分化脂肪細(xì)胞組無明顯變化;應(yīng)用ROS特異性熒光探針H2DCFDA檢測(cè)ROS,也發(fā)現(xiàn)相同結(jié)果,可見SUA可以誘導(dǎo)分化脂肪細(xì)胞產(chǎn)生ROS;應(yīng)用尿酸鹽跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑丙磺舒和苯溴馬隆處理細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)兩種抑制劑均可阻止ROS產(chǎn)生,可見SUA必須進(jìn)入細(xì)胞才能誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生[13]。研究發(fā)現(xiàn),SUA的這種作用可以被細(xì)胞滲透超氧化物歧化酶MnTMPyP阻斷,也可以被還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的抑制劑〔N-乙酰半胱氨酸、夾竹桃麻素、二苯基碘(DPI)〕削弱,但線粒體呼吸鏈阻滯劑〔2-噻吩甲酰三氟丙酮(TTFA)、魚藤酮〕并未影響SUA的作用結(jié)果,表明SUA誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生取決于NADPH氧化酶而不是線粒體呼吸鏈[14]。以上研究證明,SUA可以通過參與細(xì)胞內(nèi)NADPH氧化酶過氧化物生成系統(tǒng)成為助氧化劑。SUA的促氧化作用與NAFLD、MS等多種代謝性疾病密切相關(guān)[7]。

    2 SUA與NAFLD關(guān)系及相關(guān)機(jī)制

    2.1 SUA與NAFLD的相關(guān)性 隨著研究的深入,越來越多的證據(jù)表明SUA與NAFLD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),但二者的因果關(guān)系,仍存在爭(zhēng)議[15-22]。LIU等[15]進(jìn)行的橫斷面研究共納入1 365名肥胖成年人,通過超聲診斷NAFLD,NAFLD發(fā)生率男性為71.5%,女性為53.8%;NAFLD組SUA水平和高尿酸血癥發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組;去除IR、MS和其他潛在混雜因素后,發(fā)現(xiàn)升高的SUA與NAFLD發(fā)生率的增加獨(dú)立相關(guān),調(diào)整后的OR值為1.528~2.031(P<0.001);使用多變量分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式(MFP)建模,模型顯示,SUA水平與NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)且有線性相關(guān)關(guān)系;結(jié)構(gòu)方程模型(SEM)顯示,SUA可能直接增加NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并且增加空腹胰島素、血壓、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。除了簡(jiǎn)單的脂肪定性研究,LIN等[16]進(jìn)行了肝臟脂肪定量(LFC)研究,結(jié)果顯示,LFC為SUA的獨(dú)立影響因素,二者呈正相關(guān),LFC>10%組較LFC<5%組SUA水平明顯升高。LIU等[17]進(jìn)行的Meta分析共納入了9篇高質(zhì)量的前瞻性研究,其中7篇是基于SUA與MS相關(guān)性的研究(共入選23 081名男性及12 195名女性),有6篇提供原始數(shù)據(jù)并且通過重新提取分析(共包括34 222名參與者,其中5 032名MS患者),結(jié)果顯示,SUA水平每增加1 mg/dl,MS發(fā)生率男性增加5%,女性增加9%,而且在同等SUA水平上年齡<52歲的女性與同年齡男性及老年女性相比更容易發(fā)展為MS;另2篇是基于SUA與NAFLD相關(guān)性的研究(入選4 492名男性及8 139名女性),結(jié)果顯示,SUA水平每增加1 mg/dl,NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約增加1.03。為了排除性別對(duì)研究結(jié)果的影響,YU等[18]進(jìn)行了一項(xiàng)性別特異性縱向研究,包括14 442名健康參與者(8 715名男性和5 727名女性),用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型來量化SUA水平與MS的關(guān)聯(lián)性,經(jīng)過6年的隨訪,有4 215名參與者(2 974名男性,1 241名女性)新發(fā)以NAFLD為主的代謝性疾病,并且SUA每增加1 mg/dl,風(fēng)險(xiǎn)比男性為1.094、女性為1.148。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究也相繼驗(yàn)證以上觀點(diǎn)[16,18-21]。

    然而,流行病學(xué)研究無法從分子機(jī)制方面闡明SUA水平升高是否為NAFLD發(fā)生發(fā)展的決定性因素。WAN等[22]通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)及體外實(shí)驗(yàn)證明了SUA在NAFLD發(fā)生發(fā)展中的核心作用;體內(nèi)實(shí)驗(yàn)選取C57BL/6小鼠,隨機(jī)分為高UA組(HUA組)、高脂飲食組(HFD組)及正常飲食組(SCD組),經(jīng)過8周喂養(yǎng)后,分析小鼠血清學(xué)指標(biāo)及肝內(nèi)TG水平的組間差異,其中肝內(nèi)TG水平通過HE染色和油紅O染色測(cè)定,結(jié)果顯示,HUA組及HFD組小鼠與SCD組相比SUA、血清TG水平和肝內(nèi)TG水平均顯著升高,而且與HFD組相比,HUA組肝內(nèi)TG水平更高;體外實(shí)驗(yàn)選取人肝癌細(xì)胞系HepG2和人正常肝臟細(xì)胞系LO2,根據(jù)培養(yǎng)液不同分為SUA組、SUA+游離脂肪酸組、SUA+丙磺舒組,每個(gè)實(shí)驗(yàn)組又根據(jù)SUA水平的不同分為4個(gè)亞組,培養(yǎng)48 h后,通過油紅O染色比較細(xì)胞內(nèi)TG水平,結(jié)果顯示,細(xì)胞內(nèi)TG水平隨著SUA水平升高而增加,SUA增加了游離脂肪酸誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)TG的積累,由于丙磺舒可以阻斷SUA進(jìn)入細(xì)胞,SUA+丙磺舒組細(xì)胞內(nèi)TG水平明顯低于其他兩組,SUA可以誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞內(nèi)的TG積累,同時(shí)丙磺舒顯著削弱SUA的這種促進(jìn)作用??梢姛o論體內(nèi)實(shí)驗(yàn)或體外實(shí)驗(yàn)均證明,SUA可增加肝內(nèi)TG沉積,在NAFLD發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。

    2.2 SUA與NAFLD發(fā)生的相關(guān)機(jī)制 SUA與NAFLD發(fā)生的可能機(jī)制可以概括為圖2[23],其包括MS、肥胖、高果糖飲食等導(dǎo)致SUA水平增加,引起胰島素敏感性降低、線粒體氧化應(yīng)激、NLRP3炎癥復(fù)合體激活,進(jìn)而導(dǎo)致體內(nèi)ROS增加及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,最終導(dǎo)致NAFLD,而且在NAFLD發(fā)生過程中各種危險(xiǎn)因素又相互促進(jìn),是一個(gè)復(fù)雜的過程。

    圖2 高尿酸血癥與NAFLD發(fā)生相關(guān)機(jī)制Figure 2 Relationship between hyperuricemia and NAFLD

    2.2.1 高尿酸血癥與IR 胰島素的生理作用之一是其可以作用于近端腎小管,增加SUA的重吸收,導(dǎo)致體內(nèi)SUA水平增加,但LI等[24]研究發(fā)現(xiàn),SUA水平增加可以通過降低體內(nèi)一氧化氮(NO)的生物利用度進(jìn)而引起IR。而且胰島素是細(xì)胞色素P450 4A(CYP4A)的主要抑制劑,因此IR顯著增加了ROS,促進(jìn)氧化應(yīng)激。胰島素的主要抑制作用是細(xì)胞毒性和脂質(zhì)過氧化。這些細(xì)胞毒性物質(zhì)及脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物可以擴(kuò)散到細(xì)胞外,影響枯氏細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞誘導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)通路,導(dǎo)致腫瘤壞死因子α(TNF-α)等促炎因子增加[25]。ZHI等[26]進(jìn)行的小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)P吞骄扛吣蛩嵫Y引起心肌細(xì)胞IR的具體機(jī)制,研究將小鼠心肌細(xì)胞暴露于高SUA的環(huán)境中,用熒光的方法量化葡萄糖的吸收,探究IR程度和ROS產(chǎn)生情況,通過免疫印跡技術(shù)檢測(cè)胰島素受體水平,研究發(fā)現(xiàn),高SUA可以抑制胰島素誘導(dǎo)的葡萄糖吸收,通過抑制蛋白激酶B的磷酸化和增加肝臟、肌肉、脂肪組織胰島素受體底物磷酸化,進(jìn)而抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo),降低胰島素的敏感性,增加IR程度。高SUA也可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和激活NLRP3炎癥復(fù)合體,進(jìn)而加重IR[27]。相關(guān)前瞻性研究也進(jìn)一步驗(yàn)證,藥物降低SUA水平可以增加胰島素的敏感性,該研究共納入腎功能正常門診患者121例,包括高尿酸血癥組(73例)和SUA正常組(48例),將高尿酸血癥組隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(40例,應(yīng)用別嘌呤醇)和對(duì)照組(33例,應(yīng)用安慰劑),經(jīng)過3個(gè)月的觀察,結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組空腹血糖、空腹胰島素、穩(wěn)態(tài)胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)(HOMA-IR)較基線水平均明顯改善,但其他兩組沒有明顯差別[28]。可見降低SUA水平有助于增加胰島素敏感性。

    2.2.2 高尿酸血癥與線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激 在肝臟脂肪變性的過程中,線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激起至關(guān)重要的作用。線粒體氧化應(yīng)激抑制三羧酸循環(huán)中順烏頭酸酶活性,檸檬酸堆積,從而促進(jìn)肝細(xì)胞中的脂肪沉積與合成。LANASPA等[29]提出高SUA會(huì)激發(fā)細(xì)胞線粒體氧化應(yīng)激,誘導(dǎo)肝細(xì)胞中脂質(zhì)重新合成,最終使細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)合成增加;該研究通過測(cè)定DCF熒光強(qiáng)度比較氧化應(yīng)激情況,結(jié)果顯示,隨著SUA水平的增加,DCF熒光強(qiáng)度明顯增加,而且別嘌呤醇能顯著降低高SUA組DCF熒光強(qiáng)度;研究人員應(yīng)用線粒體染色(Mitsox)發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,高SUA組線粒體熒光復(fù)合物顯著增加,通過JC-1染色測(cè)定線粒體膜電位也發(fā)現(xiàn)SUA可明顯降低線粒體膜電位;可見SUA誘導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激主要發(fā)生在線粒體。為探究SUA促進(jìn)線粒體氧化應(yīng)激是否與NADPH氧化酶亞基NOX4易位到線粒體有關(guān),將HepG2細(xì)胞暴露于高SUA環(huán)境培養(yǎng)24 h,應(yīng)用共聚焦顯微鏡及ACAA2標(biāo)記線粒體,研究發(fā)現(xiàn)NOX4位于正常HepG2細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中,當(dāng)細(xì)胞暴露于SUA中24 h后,NOX4轉(zhuǎn)移到線粒體中,應(yīng)用免疫組化法分離出的NOX4水平也隨SUA水平的增加明顯增加;相反,NOX4基因敲除細(xì)胞與對(duì)照組相比,線粒體熒光復(fù)合物水平顯著下降;可見SUA聯(lián)合誘導(dǎo)線粒體氧化應(yīng)激與NADPH氧化酶亞基NOX4的線粒體易位有關(guān)。

    氧化應(yīng)激產(chǎn)生的ROS也會(huì)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激,導(dǎo)致肝臟脂肪沉積。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成后折疊及脂質(zhì)類固醇產(chǎn)生的場(chǎng)所,任何原因引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生理功能紊亂均會(huì)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)蓄積在網(wǎng)腔內(nèi)的錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白質(zhì)進(jìn)行處理,進(jìn)而維持細(xì)胞的正常功能。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí),會(huì)激活未折疊蛋白效應(yīng)(UPR),以保持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài),但當(dāng)UPR不足時(shí),將誘導(dǎo)細(xì)胞損傷甚至凋亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激激活固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c),調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,促進(jìn)脂肪沉積。SUA可以誘導(dǎo)編碼內(nèi)源性脂質(zhì)酶基因的表達(dá),進(jìn)而增加內(nèi)源性SREBP-1c的表達(dá),誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激,當(dāng)SUA水平>6 mg/dl時(shí),HepG2細(xì)胞及大鼠干細(xì)胞內(nèi)TG水平明顯增加,SUA水平為12 mg/dl時(shí),細(xì)胞內(nèi)會(huì)發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激[30]。高尿酸血癥引起的線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激與多種代謝性疾病密切相關(guān)[31]。

    2.2.3 高尿酸血癥與NLRP3炎癥復(fù)合體 NLRP3炎癥復(fù)合體是細(xì)胞內(nèi)多蛋白復(fù)合物,為固有免疫的重要組成部分,包括NOD樣受體(NLR)、凋亡相關(guān)微粒蛋白(ASC)、效應(yīng)分子胱冬肽酶-1前體(pro-caspase-1),能夠調(diào)節(jié)caspase-1的活化進(jìn)而在固有免疫防御的過程中促進(jìn)細(xì)胞因子前體pro-IL-1β和pro-IL-18的切割成熟,誘導(dǎo)分泌白介素(IL)-1β和IL-18,在機(jī)體免疫反應(yīng)和疾病的發(fā)生中具有重要作用。而且NLRP3炎癥復(fù)合體在肥胖、IR、脂質(zhì)代謝異常及肝細(xì)胞脂肪變性中均起到重要作用[32]。CAI等[33]通過蛋白質(zhì)印跡法及PCR法檢測(cè)肝臟枯否細(xì)胞中NLRP3、ASC基因、caspase-1水平,并應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定IL-1、IL-18水平,發(fā)現(xiàn)在NAFLD小鼠模型中,NLRP3通過誘導(dǎo)枯否細(xì)胞分泌IL-1β和IL-18發(fā)揮促炎作用;相反,NLRP3基因敲除小鼠模型在相同條件下其NLRP3炎性小體的上調(diào)和促炎因子IL-1β、IL-18的激活均明顯受抑制;實(shí)驗(yàn)證明NLRP3炎癥復(fù)合體在NAFLD發(fā)生發(fā)展中起重要作用。SUA不僅促進(jìn)肝細(xì)胞變性、增加胰島素信號(hào)傳導(dǎo)障礙,而且直接誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂肪沉積和IR,還可以通過激活NLRP3炎癥復(fù)合體活性促進(jìn)以上過程發(fā)展。用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)發(fā)現(xiàn),經(jīng)過高SUA喂養(yǎng)的小鼠與正常飲食及高脂喂養(yǎng)小鼠相比,肝細(xì)胞內(nèi)NLRP3、caspase-1、IL-1β、IL-18 mRNA水平明顯上調(diào),而且用蛋白質(zhì)印跡法及酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)到NLRP3、caspase-1、IL-1β、IL-18水平均明顯高于對(duì)照組,用藥物降低SUA水平后NLRP3表達(dá)水平明顯下降[33]。不僅在體內(nèi),用類似的方法培養(yǎng)HepG2和LO2細(xì)胞系,也發(fā)現(xiàn)高SUA培養(yǎng)的細(xì)胞中NLRP3、caspase-1、IL-1β、IL-18水平增加,可見無論在體內(nèi)還是體外,SUA均具有誘導(dǎo)NLRP3炎癥復(fù)合體表達(dá)的作用[34]。SUA可能是NAFLD和IR新的治療靶點(diǎn)。

    2.2.4 SUA與果糖代謝 與葡萄糖相比,果糖更容易誘導(dǎo)小鼠發(fā)生IR。果糖可以誘導(dǎo)大鼠MS、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、脂肪肝、蛋白尿和腎臟疾病的發(fā)生。RONCAL-JIMENEZ等[35]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),與果糖相比,在同樣的攝入量下葡萄糖對(duì)MS等沒有明顯的誘導(dǎo)作用。對(duì)果糖的這種特殊的誘導(dǎo)作用存在多種假設(shè),目前為大家普遍接受的是果糖的特殊代謝途徑,即果糖與葡萄糖的初始代謝不同,果糖代謝的第一個(gè)酶是果糖激酶(KHK),其主要發(fā)生在肝臟,是快速的、沒有任何負(fù)面反饋的過程,使細(xì)胞內(nèi)磷酸鹽和ATP迅速下降。細(xì)胞內(nèi)磷酸鹽的減少刺激AMP脫氨酶(AMPD)催化降解為一磷酸肌苷,最后代謝產(chǎn)物為SUA,進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)SUA水平增加[36]。細(xì)胞內(nèi)尿酸由肝臟釋放入血引起SUA水平增加。KHK包括HKH-c和KHK-a兩個(gè)亞型,其中HKH-c迅速消耗ATP并生成SUA,KHK-a緩慢消耗ATP,ISHIMOTO等[37]研究表明,HKH-c和KHK-a基因敲除的小鼠中,沒有MS和脂肪肝的發(fā)生,但當(dāng)選擇性敲除KHK-a基因時(shí),在攝入總熱量及果糖量相同的情況下,上述疾病的發(fā)生比例明顯增加。SUA還可以激活核轉(zhuǎn)錄因子、碳水化合物反應(yīng)結(jié)合蛋白(ChREBP),增加肝細(xì)胞內(nèi)KHK水平,而KHK水平增加時(shí)TG對(duì)果糖的反應(yīng)也會(huì)增強(qiáng),導(dǎo)致脂肪堆積及MS。LANASPA等[38]將HepG2細(xì)胞于不同水平SUA培養(yǎng)基中培養(yǎng)72 h,應(yīng)用免疫組化法檢測(cè)KHK水平,發(fā)現(xiàn)隨著SUA水平增加,KHK水平增加并且具有劑量依賴性,而且在SUA水平為750 mmol/L時(shí),KHK水平于暴露24 h后增加35%,在暴露48 h和72 h時(shí)具有更大的增量。為探究果糖誘導(dǎo)的KHK水平上調(diào)是否同樣是SUA介導(dǎo)的,研究將HepG2細(xì)胞暴露于果糖中培養(yǎng)72 h,應(yīng)用免疫組化法檢測(cè)到KHK水平明顯上調(diào),但應(yīng)用SUA KHK水平顯著降低[35]??梢奡UA可以誘導(dǎo)KHK表達(dá),并且可以促進(jìn)果糖誘導(dǎo)KHK表達(dá)。有研究通過免疫沉淀法檢測(cè)ChREBP基因乙酰化狀態(tài)來確定ChREBP基因水平,發(fā)現(xiàn)SUA誘導(dǎo)KHK表達(dá)的作用是通過ChREBP介導(dǎo)的[35]。

    3 小結(jié)及展望

    SUA的病理生理作用決定其在人體代謝中的獨(dú)特性。越來越多的證據(jù)表明體內(nèi)SUA水平與NAFLD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[8,31,39-40]。SUA可以促進(jìn)IR及線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激的發(fā)生發(fā)展,并且SUA可以誘導(dǎo)果糖代謝,這些機(jī)制均與NAFLD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。但目前仍缺乏大規(guī)模前瞻性研究,應(yīng)進(jìn)一步探究并明確SUA與NAFLD的因果關(guān)系,為有效管理相關(guān)代謝性疾病提供理論依據(jù)。

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