活血化瘀類中藥注射劑不良反應(yīng)61例報(bào)告分析

林石思 姚帆

【摘 要】 目的：調(diào)查我院活血化瘀類中藥注射劑不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生的規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考，減少ADR的發(fā)生。方法：采用回顧性分析的方法，收集陽江市中醫(yī)醫(yī)院上報(bào)的61例活血化瘀類中藥注射劑發(fā)生的ADR報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：本次統(tǒng)計(jì)的61例ADR個(gè)案中，涉及9個(gè)中藥注射劑品種，不良反應(yīng)發(fā)生率最高品種為紅花注射液（32.79%）；男女構(gòu)成比分別為45.90%和54.10%；60歲以上患者發(fā)生ADR比例最高，占60.66%，平均年齡為（61.72±21.84）歲；用藥后30 min內(nèi)發(fā)生ADR占47.06%；ADR累及器官/系統(tǒng)以全身性損害為主（占44.09%），主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱；嚴(yán)重的ADR報(bào)告共有3例，占4.92%。結(jié)論：應(yīng)加強(qiáng)活血化瘀類中藥注射劑不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，提高臨床合理用藥水平，盡可能的減少ADR的發(fā)生，保障患者用藥安全、有效。

【關(guān)鍵詞】 中藥注射劑；活血化瘀；藥物不良反應(yīng)；分析

【中圖分類號(hào)】R944.1 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2018）13-0126-05

Abstract：Objective To investigate the regularity and characteristics of adverse drug reactions（ADR）induced by traditional Chinese medicine（TCM）injections for activating the blood and eliminating the stagnant in our hospital so as to provide references for clinical rational use of drugs and reduce or avoid adverse drug reactions. Methods 61 cases of ADR induced by TCM injections for activating the blood and eliminating the stagnant in YangJiang Hospital Of TCM were selected and analyzed Statistically. Results Of the 61 cases of ADR，9 different kinds of TCM injections were involved.Most of ADR cases were related to Honghua injection（32.79%）；The incidence of ADR was 45.90% in the male and 54.10% in the female；The patients aged over 60 years had the highest occurrence rate of ADR （60.66 %）， and the average age was （61.72±21.84） years old；The incidence of ADR which occurred within half an hour was 47.06%；The main ADR damages were systemic cases，accounting for 44.09%，the most common symptoms were the chills and fever；There were 3 cases of sever ADR reports，accounting for 4.92%. Conclusion The surveillance of ADR of TCM injections for activating the blood and eliminating the stagnant should be strengthened to improve the rationality of clinical application，as much as possible to reduce the occurrence of ADR and to ensure the safety and efficiency of the patients medication.

Keywords：Traditional Chinese Medicine Injection； Activating the Blood and Eliminating the Stagnant； Adverse Drug Reaction；Analysis

活血化瘀藥是一類能疏通血脈、祛除瘀血，臨床用于治療血瘀證的藥物[1]。而活血化瘀類中藥注射劑是根據(jù)傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論，結(jié)合現(xiàn)代生產(chǎn)工藝經(jīng)過提取、純化等途徑制成的注射劑型[2]。活血化瘀類中藥注射劑具有很好的祛瘀生新、活血行氣、調(diào)理臟腑的功能，臨床應(yīng)用極其廣泛。但是在臨床中，活血化瘀類中藥注射劑治療也可能會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)[3]。隨著活血化瘀類中藥注射劑被廣泛應(yīng)用于臨床以及藥監(jiān)部門對(duì)ADR監(jiān)測(cè)力度的加大，此類注射劑不良反應(yīng)報(bào)告例數(shù)也在逐年增多，其安全性受到了一定的關(guān)注。為了進(jìn)一步了解我院活血化瘀類中藥注射劑不良反應(yīng)的特點(diǎn)及規(guī)律，為臨床合理用藥及安全性評(píng)價(jià)提供科學(xué)的參考依據(jù)，現(xiàn)將我院2012年至2016年上報(bào)的61例活血化瘀類中藥注射劑ADR作為研究對(duì)象，并進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)、分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

我院2012年1月至2016年12月上報(bào)廣東省ADR監(jiān)測(cè)中心的活血化瘀類中藥注射劑不良反應(yīng)共61例。采用Excel表和手工篩選的方法對(duì)所有ADR報(bào)告中所涉及的患者年齡、性別、原患疾病、ADR發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、涉及的藥品品種、累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR患者的基本情況 61例ADR報(bào)告中，患者藥物過敏史不詳?shù)挠?8例（占78.69%），無藥物過敏史的有13例（占21.31%）。患者男性28例（占45.90%），女性33例（占 54.10%），女性稍多于男性，男、女比例為0.85∶1。年齡區(qū)間為15歲～89歲，從年齡分布上看，大于60歲的有37例（占 60.66%），所占比例最高。見表1。

2.2 發(fā)生ADR患者原患疾病的分布情況 活血化瘀類中藥注射劑在內(nèi)科、外科、骨傷科系統(tǒng)的疾病中廣泛應(yīng)用。本次調(diào)查的61例ADR報(bào)告中，骨傷科與外科患者30例（占49.18%），內(nèi)科患者28例（占45.90%），其他疾病患者3例（占4.92%）。內(nèi)科患者中冠心病、高血壓等心血管疾病患者15例，腦梗塞、腦動(dòng)脈硬化等腦血管疾病11例，腫瘤患者1例，上呼吸道感染1例。

2.3 ADR發(fā)生時(shí)間的分布情況 61例ADR報(bào)告中，最快者在用藥后5 min內(nèi)發(fā)生ADR，最慢者1h以上。在報(bào)告不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間的34例中，1 h內(nèi)發(fā)生ADR的病案占67.65%，其中發(fā)生在30 min以內(nèi)者16例（47.06%，16/34），未具體說明ADR發(fā)生時(shí)間者27例，見表2。

2.4 ADR報(bào)告的情況 在61例ADR報(bào)告中，報(bào)告評(píng)價(jià)為很可能的有38例（占62.30%），評(píng)價(jià)為可能的有23例（占37.70%）。報(bào)告類型一般的ADR占大多數(shù)，有58例（包括一般的、新的一般的ADR）；新的嚴(yán)重的ADR有3例。61例ADR中，患者經(jīng)及時(shí)停藥、對(duì)癥治療后，好轉(zhuǎn)的有16例（占26.23%），痊愈的有45例（占73.77%），未出現(xiàn)藥物后遺癥或死亡病例。見表3。

2.5 引發(fā)ADR的用藥品種分布情況 61例ADR個(gè)案共涉及9個(gè)注射劑品種，其中紅花注射液所致ADR報(bào)告例數(shù)最多，有20例，其次是注射用血栓通有13例。患者原發(fā)疾病為心腦血管病及骨傷、外科疾病的共56例，構(gòu)成比為91.80%。見表4。

2.6 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 中藥注射劑不良反應(yīng)常涉及多系統(tǒng)、多器官[4]。根據(jù)《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》ADR分類方法，將61例ADR個(gè)案進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分類。報(bào)告中，全身性損害病例最多，共41例，占44.09%，臨床主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱，提示寒戰(zhàn)、發(fā)熱是臨床比較常見的。其次是心血管損害和皮膚及附件損害。見表5（因部分中藥注射劑同時(shí)出現(xiàn)2種及以上的ADR臨床表現(xiàn)，所以分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后總例數(shù)>61）。

2.7 嚴(yán)重的ADR報(bào)告情況 61例ADR報(bào)告中，嚴(yán)重的ADR 共有3例，占全部報(bào)告的4.92%。其中用藥分別為紅花注射液、舒血寧注射液及疏血通注射液，經(jīng)及時(shí)對(duì)癥處理后患者均治愈。對(duì)于引起嚴(yán)重ADR病例的藥品、患者基本情況、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸，見表6。

3 討論

3.1 ADR與性別、年齡的關(guān)系 61例ADR病例中，男性患者與女性患者比例基本相當(dāng)（0.85∶1），女性患者ADR發(fā)生率略高于男性。從年齡分布看，ADR可發(fā)生于各個(gè)年齡段，報(bào)告中年齡最小者15歲，最大者89歲。表1顯示， 61例ADR患者中大部分為中老年人，而60歲以上老年人又是ADR的高發(fā)人群，這與有關(guān)文獻(xiàn)[5]報(bào)道的內(nèi)容一致。由此可見，年齡是引起活血化瘀類中藥注射劑ADR的一個(gè)重要因素。主要原因可能與老年人自身的生理特點(diǎn)及該類注射劑的適應(yīng)證有關(guān)：（1）老年人基礎(chǔ)疾病較多，用藥品種多，用藥時(shí)間較長，容易出現(xiàn)藥物相互作用和蓄積[6]；（2）老年人存在不同程度的臟器功能退化、藥物代謝速度慢、血中血漿蛋白含量降低等生理特點(diǎn)，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率也較高[7]。（3）活血化瘀類中藥注射劑多用于心腦血管病及骨傷科某些有瘀血表現(xiàn)者，而本次調(diào)查的61例個(gè)案中患者原發(fā)疾病涉及心腦血管病及骨傷科疾病的構(gòu)成比為91.80%。而這兩種疾病常好發(fā)于老年人，故老年患者使用該類注射劑的頻率較高，隨之發(fā)生ADR的機(jī)率就相應(yīng)增高。因此，老年患者在用藥時(shí)需結(jié)合自身生理、病理特點(diǎn)選擇合適的藥物及適當(dāng)?shù)慕o藥劑量，避免超劑量或超療程連續(xù)用藥。在用藥過程中應(yīng)密切觀察老年患者等特殊人群的用藥反應(yīng)并加強(qiáng)ADR監(jiān)測(cè)。

3.2 ADR與過敏史的關(guān)系 中藥注射劑容易出現(xiàn)不良反應(yīng)也與患者的藥物不良反應(yīng)史和家族史、遺傳因素、體內(nèi)代謝酶的高低及免疫系統(tǒng)功能強(qiáng)弱的差異有關(guān)[8]。由于既往有藥物過敏史患者再次使用致敏藥物時(shí)發(fā)生ADR機(jī)率較高。而本次調(diào)查的61例ADR個(gè)案中，大部分患者藥物過敏史不詳，提示醫(yī)生在用藥前應(yīng)注意詢問患者的既往藥物過敏史及家族過敏史等，有藥物過敏史者應(yīng)慎重用藥。

3.3 ADR發(fā)生時(shí)間分布 吳嘉瑞等[5]研究表明，中藥注射劑的ADR發(fā)生時(shí)間較快，多在給藥1 h內(nèi)。

而本次調(diào)查結(jié)果顯示，在報(bào)告ADR發(fā)生時(shí)間的34例個(gè)案中，1 h內(nèi)發(fā)生ADR的病案占67.65%，這與上述研究表明的內(nèi)容一致。其中用藥后30 min內(nèi)發(fā)生ADR占47.06%。另外，有關(guān)文獻(xiàn)[9]報(bào)道 1例患者在連續(xù)用藥16 d、停用28 d后，再次用藥即發(fā)生嚴(yán)重ADR，表明中藥注射劑ADR有一定的潛伏期。因此，臨床在使用中藥注射劑時(shí)，尤其是在患者開始給藥一段時(shí)間（特別是首次用藥30 min內(nèi)），應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，對(duì)已連續(xù)多次用藥后的患者的用藥過程也應(yīng)密切注意，如發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥，并積極采取救治措施，以防ADR的加重。

3.4 ADR與藥品品種的關(guān)系 61例ADR個(gè)案中，報(bào)告例數(shù)最多的為紅花注射液（20例），其次是注射用血栓通（13例）及冠心寧注射液（9例），但此3個(gè)注射劑品種所引發(fā)的ADR分別是涉及不同廠家或同一廠家不同批次的產(chǎn)品。這3個(gè)品種引發(fā)的ADR占總數(shù)的68.85%，這可能與這幾個(gè)品種在臨床上應(yīng)用率較高及藥物本身組成特性有關(guān)。以ADR發(fā)生率最高品種紅花注射液為例，紅花注射液是以中藥材紅花的有效成分精制而成，主要成分有紅花黃色素、紅花苷、紅花多糖、紅花醌苷和新紅花苷等。該藥中含有的蛋白質(zhì)，由靜脈直接進(jìn)入血液則可引起過敏；樹脂及蓽酸鹽能產(chǎn)生臟器損傷；鞣質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后也可引起變態(tài)反應(yīng)和血球凝集等[10]。因此，使用活血化瘀類中藥注射劑時(shí)，應(yīng)注意藥物本身的組成特性并重視患者的個(gè)體差異，確?；颊哂盟幇踩?。

3.5 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 由表5可見，61例ADR累及多器官或系統(tǒng)，以全身性損害病例最多，其次是心血管損害和皮膚及附件損害，這與賴劍鋒的研究[11]中131例活血化瘀中藥注射劑不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為全身性損害的結(jié)果一致。61例ADR的臨床表現(xiàn)以寒戰(zhàn)、發(fā)熱居多，可能原因?yàn)椋孩倩钛鲋兴幾⑸鋭?，其主要成分為活血行氣的藥品，長時(shí)間應(yīng)用易耗散氣血，引起氣血虧虛等證候，患者易出現(xiàn)發(fā)熱、煩躁等證[12]。②中藥注射劑在生產(chǎn)過程中加入的輔料，以及藥物本身經(jīng)過加熱、純化等工藝產(chǎn)生的物理/化學(xué)的變化，形成的雜質(zhì)可能成為新的過敏原，發(fā)生不良反應(yīng)。③寒戰(zhàn)、發(fā)熱在臨床上比較容易被發(fā)現(xiàn)故上報(bào)例數(shù)較多。中藥注射劑ADR表現(xiàn)多數(shù)情況下較輕微且可逆，預(yù)后良好，但在臨床治療中直接影響患者用藥的依從性。因此，醫(yī)護(hù)人員對(duì)用藥后的患者應(yīng)多觀察，在長期用藥后要注意定期復(fù)查血、尿常規(guī)及肝腎功能等，以減少ADR的發(fā)生。

綜上所述，“是藥三分毒”， 活血化瘀類中藥注射劑在發(fā)揮防病治病的同時(shí)也可能會(huì)產(chǎn)生毒副作用，導(dǎo)致中藥注射劑不良反應(yīng)的原因極其復(fù)雜。因此，臨床使用活血化瘀類中藥注射劑時(shí)，需遵循中醫(yī)藥理論指導(dǎo)及《中藥注射劑臨床使用基本原則》，嚴(yán)格按照藥品說明書規(guī)定的功能主治辨證用藥，嚴(yán)格掌握藥品的用法用量，選擇合適的給藥途徑。在用藥前要注意詢問過敏史，用藥過程中要加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，并重視患者個(gè)體差異，對(duì)老人、兒童等特殊人群要慎重用藥，盡可能的避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)

[1]侯家玉，方泰惠.中藥藥理學(xué)[M]2版.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2007：146.

[2]梁桂才.活血化瘀中藥注射劑藥品不良反應(yīng)臨床研究[J].湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015， 17（1）：39-41.

[3]孫建飛，雷霆，肖剛，等.通腑活血方對(duì)腹部手術(shù)后腸粘連預(yù)防作用的臨床研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，19（17）：2132-2133.

[4]曾聰彥，梅全喜.中藥注射劑不良反應(yīng)與應(yīng)對(duì)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：5-19.

[5]吳嘉瑞，馬利彪，張冰，等.活血類中藥注射劑不良反應(yīng)流行病學(xué)特點(diǎn)研究[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2013，20（7）：24-26.

[6]何霖，何金，曾瓊瑤，等.我院中成藥致不良反應(yīng)158例分析[J].中國藥房，2015，26（26）： 3672-3674.

[7]梅全喜，彭代銀.中藥臨床藥學(xué)導(dǎo)論[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2016：96-97.

[8]柳青，雷招寶，趙永波.綜合性醫(yī)院3年94例中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告分析[J] .中成藥雜志，2009，31（10）：1605-1607.

[9]韓一波.紅花注射液靜脈滴注致過敏性休克1例[J].淮海醫(yī)藥，2003，21（6）：504.

[10]鄭高峰，張玉紅，林藝娟.紅花注射液致不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國藥業(yè)，2008，17（1）：40-41.

[11]賴劍鋒，張潔，陳春枚.131例活血化瘀中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].藥物流行病學(xué)雜志，2015，24（1）：40-43.

[12]劉靜，劉芳，李培紅.活血化瘀中藥注射劑不良反應(yīng)分析[J].中國藥房，2011，22（7）：646-648.