基于PI3K/Akt信號通路的中醫(yī)藥改善胰島素抵抗的研究進展

方玲 張琪 魏恩韜 賈紫珮

[摘要] 胰島素生理作用的發(fā)揮與其信號轉(zhuǎn)導的正常運行密切相關(guān)，轉(zhuǎn)導途徑的任何一個環(huán)節(jié)受損均可導致胰島素抵抗（IR），PI3K/Akt是胰島素信號傳導的經(jīng)典途徑，也是中醫(yī)藥預防治療IR相關(guān)疾病的重要靶點之一。本文概述了PI3K/Akt信號通路及其與IR的關(guān)系，并以此為出發(fā)點，將近年來應(yīng)用于實驗研究的中藥單體及復方進行簡要綜述，以期為研究者更深入地探討中醫(yī)藥防治IR的機制提供參考。

[關(guān)鍵詞] PI3K/Akt信號通路；胰島素抵抗；中醫(yī)藥；研究進展

[中圖分類號] R285.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）08（b）-0026-04

[Abstract] The physiological function of insulin is closely related to the normal operation of insulin signal transduction. Impaired in any part of the transduction pathway can lead to insulin resistance（IR）. PI3K/Akt signaling is the classical pathway of insulin signaling， and it is also one of the important targets for the prevention and treatment of IR-related diseases in Chinese medicine. This article summarizes the PI3K/Akt signal pathway and its relationship with IR， and as a starting point， a brief review of traditional Chinese medicine monomers and compounds used in experimental research in recent years， in order to provide researchers with more in-depth study of Chinese medicine prevention and treatment of IR.

[Key words] PI3K/Akt signaling pathway； Insulin resistance； Traditional Chinese medicine； Research progress

胰島素抵抗（IR）在糖尿病、肥胖、高血壓、脂質(zhì)代謝異常、動脈硬化、多囊卵巢綜合征（PCOS）等多種代謝性疾病的進展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[1]。因此，加強對IR的防治工作刻不容緩。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥對IR相關(guān)信號通路的調(diào)節(jié)效果明顯[2]，在改善IR方面提供了新的治療措施。PI3K/Akt信號通路作為胰島素信號傳導的主要途徑，在其中起著重要作用。對PI3K/Akt信號通路的研究有助于深入探討IR的發(fā)生機制，為預防和改善IR相關(guān)疾病提供幫助。

1 PI3K/Akt信號通路

PI3K/Akt通過影響下游多種效應(yīng)分子的活化狀態(tài)，參與增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉(zhuǎn)運等多種細胞功能的調(diào)節(jié)。磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K）是一類特異地催化肌醇環(huán)三位上一個或多個磷脂酰肌醇磷酸化的酶，其作用是在細胞膜上產(chǎn)生特定的分子信使。PI3K有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型3個家族成員，其中I型PI3K的具體作用已被廣泛研究，它是由調(diào)節(jié)亞基p85與催化亞基p110組成的異二聚體[3-5]。Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，又稱蛋白激酶B（protein kinase B，PKB），在細胞生長、存活、代謝和致癌轉(zhuǎn)化等多種生物學過程中發(fā)揮作用，在各種信號級聯(lián)中充當PI3K下游的主要信號轉(zhuǎn)導物[6-7]。目前發(fā)現(xiàn)的Akt為三種具有高度序列同源性的亞型Akt1、Akt2和Akt3，其中Akt1與Akt2在經(jīng)典的胰島素敏感組織如肝臟、肌肉和脂肪中顯著表達[8]。

2 PI3K/Akt信號通路與IR的關(guān)系

胰島素是糖脂及能量代謝的主要調(diào)控激素，而PI3K/Akt是調(diào)控胰島素水平的關(guān)鍵通路之一，胰島素在與胰島素受體（InsR）結(jié)合時，激活其受體β亞基的蛋白酪氨酸激酶（PTK），被激活的PTK作用于胰島素受體底物（IRS）使其發(fā)生磷酸化，磷酸化的IRS與PI3K調(diào)節(jié)亞基作用后激活其催化亞基，隨后生成的磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3）與磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（PDK1）結(jié)合并激活三種已知的Akt異構(gòu)體，被激活的Akt從質(zhì)膜上釋放出來，轉(zhuǎn)移到胞核、胞質(zhì)和線粒體中，作用于轉(zhuǎn)錄因子叉頭蛋白1（FoxO1）、葡萄糖轉(zhuǎn)運體4（GLUT4）、糖原合成激酶3β（GSK3β）等底物，通過多種途徑參與胰島素的代謝調(diào)節(jié)[9-10]。研究表明，PI3K在與IRS1和IRS2作用后激活Akt，活化后的Akt一方面提高了FoxO1（ser256）磷酸化水平，另一方面抑制了FoxO1的轉(zhuǎn)錄活性，最終抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生，靶向IRS→Akt→FoxO1信號級聯(lián)可能提供2型糖尿病及其并發(fā)癥的治療策略[11-12]；而被激活的GLUT4從囊泡易位至質(zhì)膜并誘導葡萄糖轉(zhuǎn)運增多，進而增強胰島素敏感性、緩解高血糖；GSK3β是導致胰島素缺乏和IR的關(guān)鍵因素之一，糖尿病與阿爾茨海默?。ˋD）中都存在IR[13]：糖尿病中，GSK3β參與血糖調(diào)節(jié)，它是糖原合成的關(guān)鍵酶；AD中，GSK3β調(diào)節(jié)腦內(nèi)葡萄糖代謝中的胰島素/PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導途徑。因此PI3K/Akt信號途徑障礙及下游靶分子功能異常均可引發(fā)糖脂代謝異常，產(chǎn)生IR。

3 中醫(yī)藥與IR

3.1 中藥單體

3.1.1 小檗堿 小檗堿（黃連素）是從黃連和黃柏中分離出的異喹啉類生物堿，有抗腫瘤、抗炎、降糖調(diào)脂等作用；也具有胰島素增敏劑作用。王秀秀等[14]發(fā)現(xiàn)用于卵巢IR小鼠的小檗堿可改善卵巢糖代謝異常，逆轉(zhuǎn)胰島素信號分子Akt2、GSK3β、ERK mRNA表達、降低雄激素水平。李慕白等[15]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)口服小檗堿聯(lián)合媽富隆的PCOS患者子宮內(nèi)膜中InsR、GlUT4蛋白表達增加，說明小檗堿可改善IR。龔又明等[16]認為小檗堿可通過調(diào)控PI3K/Akt1/GLUT1途徑中轉(zhuǎn)錄因子的蛋白表達來減輕HepG2細胞IR。

3.1.2 鬼針草黃酮 鬼針草為菊科植物鬼針草的干燥全草，從鬼針草中提取的鬼針草黃酮具有降血糖作用。黃桂紅等[17]發(fā)現(xiàn)鬼針草黃酮具有改善HepG2細胞IR的作用，其作用機制可能是增加PI3Kp85、GLUT4 mRNA和蛋白表達、減少Akt1對胰島素信號傳導的負反饋調(diào)節(jié)，進一步激活PI3K/Akt信號通路，提高葡萄糖轉(zhuǎn)運能力和利用率。

3.1.3 氧化苦參堿 從豆科槐屬植物苦參中提取的的主要生物堿之一的氧化苦參堿，具有抗炎、抗氧化、抗纖維化和調(diào)血脂等藥理活性。王超等[18]觀察到高脂誘導的ApoE-/-小鼠出現(xiàn)血脂紊亂和IR，而經(jīng)氧化苦參堿干預后，小鼠體內(nèi)糖脂水平及胰島素水平降低，而胰島素敏感指數(shù)上升，肝組織中胰島素受體及p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt和GLUT2的蛋白水平表達升高，提示氧化苦參堿改善IR與激活PI3K/Akt信號途徑有關(guān)。

3.1.4 山柰酚 山柰酚主要是從姜科植物山柰的根莖中提取的一種黃酮類化合物，具有降血糖、抗癌和抗氧化等作用。已有研究表明，山柰酚可降低自發(fā)性2型糖尿病動物KKAy小鼠的體質(zhì)量、空腹血糖和隨機血糖，上調(diào)骨骼肌PI3K、Akt、GLUT4基因和蛋白表達，增加胰島素敏感性[19]，說明山柰酚改善IR的作用機制可能與調(diào)節(jié)骨骼肌中PI3K-AKT-GLUT4信號通路有關(guān)。

3.1.5 人參皂苷Rb1 人參皂苷Rb1主要分布于五加科植物人參、西洋參、三七等植物中，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病等。尚文斌等[20]通過細胞和動物實驗證明，人參皂苷Rb1可促進GLUT1、GLUT4蛋白表達和Akt磷酸化，改善機體IR和糖代謝異常。Chen等[21]研究發(fā)現(xiàn)人參皂甙Rb1及代謝物可通過降低IRS1絲氨酸磷酸化、增加PI3K活性、促使Akt活化來提高葡萄糖攝取；同時抑制炎性反應(yīng)，達到改善IR的目的。

3.1.6 姜黃素 姜黃素是從姜黃、郁金、莪術(shù)的干燥根莖中提取的有效成分之一，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等藥理作用。Feng等[22]對AD模型小鼠給予姜黃素治療一段時間后，發(fā)現(xiàn)小鼠海馬中InsR、IRS1表達下降， 而PI3K、p-PI3K、Akt和p-Akt的表達增加，認為姜黃素可通過上調(diào)PI3K/Akt途徑改善腦內(nèi)葡萄糖代謝和IR。

3.1.7 穗花杉雙黃酮 穗花杉雙黃酮是從中藥卷柏中提取的一種黃酮類化合物，具有抗炎、降血糖等多種藥理活性。Zheng等[23]通過對穗花杉雙黃酮改善HepG2細胞中IR機制研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)穗花杉雙黃酮治療后PI3K、Akt和p-Akt蛋白表達增加，而GSK-3以及IL-6、IL-8、TNF-α、CRP活性降低，提出其作用機制與調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號通路及炎性因子表達有關(guān)。

3.1.8 吳茱萸次堿 吳茱萸最早出現(xiàn)于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為蕓香科植物吳茱萸的干燥近成熟果實。吳茱萸次堿是吳茱萸的主要藥理成分之一，具有抗炎、降壓、治療肥胖和心血管疾病等作用。NIE等[24]發(fā)現(xiàn)吳茱萸次堿能夠明顯降低2型糖尿病大鼠的血糖血脂以及血漿中TNF-α、IL-6、CRP等炎性因子水平，改善大鼠肝臟的IR，并認為與PI3K/Akt信號通路被激活后導致IRS1發(fā)生磷酸化有關(guān)。

3.2 中藥復方

3.2.1 丹梔逍遙散 丹梔逍遙散始載于明代薛己編撰的《內(nèi)科摘要》，是在《太平惠民和劑局方》中“逍遙散”的基礎(chǔ)上加牡丹皮和山梔而來，具有疏肝、健脾、清熱的作用。劉穎等[25]研究了丹梔逍遙散對PCOS大鼠的作用，發(fā)現(xiàn)丹梔逍遙散在降低IRS1 307絲氨酸的磷酸化后，增加了IRS的酪氨酸磷酸化，使PI3K通路激活，進一步磷酸化Akt 473絲氨酸，發(fā)揮胰島素增敏作用，改善PCOS的IR。王曉敏等[26]也發(fā)現(xiàn)丹梔逍遙散對糖尿病抑郁大鼠的外周IR有明顯的改善作用，并認為其作用機制與IRS2和PI3KmRNA基因表達有關(guān)。

3.2.2 六味地黃湯 六味地黃湯早在《小兒藥證直訣》中便有詳細記載，為北宋名醫(yī)錢仲陽之名方，由茯苓、牡丹皮、澤瀉、山藥、山茱萸、熟地黃六味藥組成。戴冰等[27]通過觀察六味地黃湯及其水提醇溶部對2型糖尿病大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)兩者均可降低2型糖尿病大鼠血糖和胰島素含量，上調(diào)脂肪組織中IRS2、PI3k、Akt基因表達，恢復胰島素信號通路PI3K/Akt轉(zhuǎn)導，進而干預IR和2型糖尿病。

3.2.3 痰脂消湯 痰脂消湯為臨床驗方，研究發(fā)現(xiàn)該方在PCOS伴IR的治療方面具有很大價值[28]。許金榜等[29]發(fā)現(xiàn)痰脂消湯可能通過促進PCOS大鼠卵巢InsR、IRS、PI3K、Akt等蛋白表達及磷酸化水平，提高PI3K/Akt途徑活性，改善PCOS的IR狀態(tài)。

3.2.4 辛開苦降方 辛開苦降方由經(jīng)方半夏瀉心湯與大柴胡湯加減而成，具有調(diào)暢氣機、祛寒化濕并泄熱除積、降逆和胃功效。研究發(fā)現(xiàn)，辛開苦降方對2型糖尿病KKay小鼠胰島素敏感性和糖脂代謝作用顯著，經(jīng)其治療的KKay小鼠肝臟中IRS2、p-IRS2、PI3K、p-PI3K蛋白和PI3K mRNA表達上升，提示了調(diào)整肝臟的IRS2/PI3K通路相關(guān)的蛋白表達可能是辛開苦降方改善KKay小鼠IR的作用靶點[30]。

3.2.5 補腎化痰方 補腎化痰方具有補腎化痰，健脾燥濕之功，臨床多用于PCOS。腎虛是在PCOS排卵障礙的基礎(chǔ)，腎中陰陽失衡，氣化失司，天癸的產(chǎn)生與泌至失調(diào)，變生痰濁之證，以致包膜變厚、排卵不利，而PCOS的IR則是在痰濁不化的基礎(chǔ)上形成。洪艷麗等[31]發(fā)現(xiàn)補腎化痰方可促進PCOS大鼠卵巢對葡萄糖的攝取、減輕IR，并認為是通過促卵巢內(nèi)IRS1磷酸化，上調(diào)PI3K/Akt通路活性發(fā)揮作用。

3.2.6 降糖消渴方 降糖消渴方是根據(jù)中醫(yī)辨證論治消渴而自擬的臨床藥方，具有降血糖和抗氧化的作用。Yu等[32]經(jīng)實驗證明，降糖消渴顆?？捎绊懝趋兰≈衅咸烟堑臄z取利用以及糖原的合成，緩解糖尿病小鼠的IR，并認為與調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號通路中IRS1、PI3K、PKB/Akt、GlUT4、GSK3β蛋白表達有關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，降糖消渴顆粒對KKAy糖尿病小鼠胰腺中PI3K、Akt和FoxO1 mRNA和蛋白表達也有調(diào)節(jié)作用，可為防治糖尿病和IR提供相關(guān)RNA靶點[33]。

3.2.7 當歸六黃湯 當歸六黃湯（當歸、生地、熟地、黃芩、黃連、黃柏、黃芪）出自于李東垣的《蘭室秘藏》，具有益氣養(yǎng)血、滋陰瀉火之功，為盜汗之圣藥。Cao等[34]通過體內(nèi)外實驗探討當歸六黃湯對IR和脂肪肝的潛在影響，發(fā)現(xiàn)此方可通過PI3K/Akt與PPARγ途徑促進免疫調(diào)節(jié)和代謝平衡，發(fā)揮抗炎、抗脂肪變性和改善IR作用。

4 小結(jié)與展望

中醫(yī)藥作用于PI3K/Akt信號通路來改善IR是具有可行性的，但是中藥種類繁多，成分比較復雜，對于其改善IR的機制還需要更深層次的研究。針對PI3K/Akt通路的作用機制、相互作用分子和靶分子進行更透徹的研究，并進一步篩選出有效的中藥單體和復方進行配伍研究，充分發(fā)揮中醫(yī)藥辨證論治和整體觀念的特點，進一步開發(fā)出以控制IR為目的的PI3K/Akt信號途徑特異性藥物，為臨床治療IR相關(guān)疾病提供更有效的治療方法。

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（收稿日期：2018-05-14 本文編輯：李岳澤）