抓住機(jī)遇，做好胃腸腫瘤Ⅰ期臨床研究

北京消化腫瘤國(guó)際高峰論壇暨中國(guó)胃腸腫瘤臨床研究協(xié)作組（CGOG）2018年會(huì)，6月8日至10日在北京舉行。CGOG由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)、消化腫瘤內(nèi)科主任沈琳教授發(fā)起，長(zhǎng)期致力于推動(dòng)我國(guó)消化系統(tǒng)腫瘤規(guī)范化診療、臨床研究和藥物研發(fā)。CGOG年會(huì)至今已連續(xù)成功舉辦七屆，本屆與會(huì)專(zhuān)家圍繞消化系統(tǒng)腫瘤精準(zhǔn)治療和新藥轉(zhuǎn)化研究等關(guān)鍵問(wèn)題，特別是腫瘤免疫治療與靶向治療的臨床研究現(xiàn)狀與進(jìn)展，共同探討了中國(guó)消化系統(tǒng)腫瘤藥物研發(fā)與轉(zhuǎn)化研究的路徑和未來(lái)發(fā)展方向。沈琳教授在接受記者采訪時(shí)，介紹了我國(guó)胃腸腫瘤Ⅰ期臨床研究的現(xiàn)狀和存在的問(wèn)題。她認(rèn)為，與其他實(shí)體瘤相比，目前胃腸腫瘤治療進(jìn)展相對(duì)滯后，靶向人群選擇和靶點(diǎn)藥物治療仍將是未來(lái)一個(gè)時(shí)期胃腸腫瘤內(nèi)科治療非常重要的研究發(fā)展方向。

胃腸腫瘤研究進(jìn)展緩慢

沈琳教授首先介紹說(shuō)，中國(guó)消化系統(tǒng)腫瘤流行病學(xué)與歐美國(guó)家不盡相同。美國(guó)最新發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)結(jié)直腸癌死亡率男性和女性分別居第三位，死亡率達(dá)8%，而美國(guó)食管癌的死亡率僅排列第七位，發(fā)病率為4%。由于在消化系統(tǒng)腫瘤中除結(jié)直腸癌外，其他腫瘤如胃癌、食管癌等在歐美國(guó)家發(fā)病率較低，因此相關(guān)研究也較少。但在中國(guó)居前五位的高發(fā)腫瘤中，除肺癌外，胃癌、食管癌、肝癌、結(jié)直腸癌都是消化道腫瘤，這4種消化道腫瘤發(fā)病率高，死亡率高，也是我國(guó)腫瘤治療的熱點(diǎn)和難點(diǎn)領(lǐng)域。盡管胃腸腫瘤在我國(guó)發(fā)病率較高，但目前還缺乏足夠多的證據(jù)來(lái)指導(dǎo)臨床決策和解決治療中所遇到的難題。

沈琳教授認(rèn)為，正是由于中國(guó)與歐美國(guó)家腫瘤發(fā)病譜存在的差異，造成了目前已獲批的靶向治療或免疫治療抗腫瘤新藥，多集中在非消化道腫瘤如非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、腎癌等，獲批的胃腸腫瘤靶向治療或免疫治療藥物種類(lèi)較少。除2004年前批準(zhǔn)的2個(gè)結(jié)直腸癌靶向藥物外，近年來(lái)胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌獲批的新藥屈指可數(shù)，更沒(méi)有食管癌、胰腺癌、膽囊癌新藥獲批。通過(guò)胃腸腫瘤Ⅰ期臨床研究，將有望獲得對(duì)腫瘤生物學(xué)特性、靶向人群等信息的更多了解，指導(dǎo)臨床更有針對(duì)性地制訂治療方案，讓更多患者獲益。

6月1日至5日，沈琳教授出席了在美國(guó)芝加哥舉行的第54屆美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)，因而她向記者介紹了本屆ASCO年會(huì)上發(fā)布的胃腸腫瘤Ⅰ期臨床研究情況。胃腸腫瘤臨床試驗(yàn)總體進(jìn)展不多，研究熱點(diǎn)主要集中在靶向治療和免疫治療方面。已有的研究能成為改變臨床實(shí)踐的很少，免疫治療沒(méi)有突破，新靶點(diǎn)藥物匱乏，相關(guān)進(jìn)展多集中在化療和綜合治療方面。

盡管今年ASCO年會(huì)上消化道腫瘤領(lǐng)域進(jìn)展整體比較低迷，但在抗HER2治療上還有很多亮點(diǎn)。一是ZW25雙靶點(diǎn)藥物，針對(duì)細(xì)胞外domain兩個(gè)不同的結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行阻滯，阻滯后細(xì)胞發(fā)生了根本性改變，不單純是單抗抑制HER2通路下游傳導(dǎo)，可能還有類(lèi)似細(xì)胞毒藥物作用，其客觀有效率非常高，將來(lái)可能不單用于胃癌、乳腺癌，只要有HER2表達(dá)而且不單純是強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)的（包括2+）患者。此外，盡管TDM-1失敗了，但對(duì)該領(lǐng)域的研究從來(lái)沒(méi)有停止。日本的研究人員做了類(lèi)似TDM-1的藥物研究，其有效率明顯高于TDM-1，在早期臨床研究探索時(shí)能了解到很多原來(lái)沒(méi)預(yù)料到的獨(dú)特效果。因此，對(duì)于胃癌和食管癌，靶向人群的選擇、針對(duì)特殊靶點(diǎn)的藥物治療十分重要。

研究設(shè)計(jì)需要仔細(xì)考量

沈琳教授說(shuō)，早期臨床研究應(yīng)建立在臨床前研究基礎(chǔ)上，雖然胃腸腫瘤與其他實(shí)體瘤研究相比發(fā)展相對(duì)滯后，但慢有慢的好處，可以借鑒學(xué)習(xí)其他腫瘤的研究方法和成功經(jīng)驗(yàn)，如非小細(xì)胞肺癌Ⅰ期臨床研究ALK陽(yáng)性目標(biāo)人群的發(fā)現(xiàn)，以及將Ⅰ期臨床研究目標(biāo)人群應(yīng)用到Ⅲ期臨床研究中。

沈琳教授認(rèn)為，做好胃腸腫瘤Ⅰ期臨床研究，減少失敗概率并為后續(xù)臨床研究奠定基礎(chǔ)，研究設(shè)計(jì)階段要考量的一個(gè)主要問(wèn)題是，與其他實(shí)體瘤不同，消化道腫瘤具有高度異質(zhì)性。一項(xiàng)對(duì)50例Ⅳ期胃食管腺癌患者進(jìn)行的240個(gè)基因NGS檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，不同胃癌患者基因存在高度異質(zhì)性；另一項(xiàng)對(duì)100例Ⅳ期胃食管腺癌患者進(jìn)行的多元選擇反應(yīng)串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)，也顯示出不同胃癌患者基因存在高度異質(zhì)性，說(shuō)明不同腫瘤之間，同一腫瘤內(nèi)部存在分子分型、靶向人群、內(nèi)部微環(huán)境等方面的差異，因此Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究要從覆蓋全人群向目標(biāo)人群轉(zhuǎn)變。

由Memorial Sloan Kettering Cancer Center發(fā)起的全癌種突變研究（MSK-IMPACT）描繪了1萬(wàn)多例不同腫瘤患者的突變譜。研究者發(fā)現(xiàn)，在胃食管癌中，Kinase基因融合數(shù)相對(duì)較少，但突變負(fù)荷較高。全癌種轉(zhuǎn)錄組與病理預(yù)后研究（HPA project）項(xiàng)目研究了17種腫瘤約8000個(gè)病例的病理和預(yù)后圖譜及網(wǎng)絡(luò)，研究發(fā)現(xiàn)，大量預(yù)后相關(guān)基因具有腫瘤類(lèi)型特異性，不同腫瘤預(yù)后易感基因存在聯(lián)系，全癌種轉(zhuǎn)錄組與臨床病理預(yù)后相關(guān)研究將是今后腫瘤研究的熱點(diǎn)之一。另有研究發(fā)現(xiàn)，宿主靶器官微環(huán)境差異可能影響療效，如黑色素瘤不同亞型具有不同的微環(huán)境，黏膜型黑色素瘤免疫治療效果并不理想，因此，抗腫瘤與抗微環(huán)境治療同時(shí)進(jìn)行才能實(shí)現(xiàn)療效最大化。

沈琳教授說(shuō)，總體來(lái)看，目前腫瘤免疫治療效率低，單藥在胃癌、食管癌的有效率可能只有10%左右，因此需要聯(lián)合用藥治療。與單藥相比，多藥聯(lián)合臨床效果更好，但這種用藥趨勢(shì)是否同樣適合于胃腸腫瘤值得探索和思考。不同腫瘤的發(fā)病率、治療需要、腫瘤分子分型、目標(biāo)人群等也是有望獲得研究突破的方向。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院開(kāi)展的胃癌蛋白組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，蛋白表達(dá)與基因水平之間不是“直接”的對(duì)應(yīng)關(guān)系，不是幾個(gè)基因?qū)?yīng)一組蛋白，其中還存在很多復(fù)雜的內(nèi)在聯(lián)系。基于彌漫型胃癌胃鏡活檢組織的質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)，可將彌漫型胃癌分為三種亞型且與臨床實(shí)踐相一致，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)今后胃癌目標(biāo)治療人群選擇將產(chǎn)生重要影響。胃癌與乳腺癌下游調(diào)控機(jī)制是不完全一樣的，因此不能簡(jiǎn)單硬搬，把乳腺癌治療策略運(yùn)用到胃癌治療上，從基因水平、蛋白水平和轉(zhuǎn)錄組水平了解腫瘤調(diào)控機(jī)制，加強(qiáng)腫瘤調(diào)控網(wǎng)絡(luò)間聯(lián)系和腫瘤信息學(xué)研究非常重要。

沈琳教授介紹，胃癌是一類(lèi)異質(zhì)性非常高的惡性腫瘤。針對(duì)人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性胃癌的靶向治療，一直是分子靶向治療領(lǐng)域的先導(dǎo)。多項(xiàng)國(guó)際臨床研究發(fā)現(xiàn)，HER2陽(yáng)性胃癌患者可從“曲妥珠單抗聯(lián)合化療”方案中獲得一定生存獲益和客觀生活質(zhì)量改善。但與乳腺癌不同的是，胃癌后期靶向治療進(jìn)展并不理想，臨床發(fā)現(xiàn)“曲妥珠單抗聯(lián)合化療”一線治療HER2陽(yáng)性胃癌發(fā)生進(jìn)展后，患者在跨線抗HER2后續(xù)治療中獲益并沒(méi)有乳腺癌那么顯著，發(fā)生耐藥，說(shuō)明經(jīng)抗HER2和化療后，胃癌發(fā)生的腫瘤生物學(xué)變化與乳腺癌存在差異，因此針對(duì)HER2的靶向治療，其精準(zhǔn)靶點(diǎn)篩選和耐藥機(jī)制研究十分重要。此外，目前國(guó)內(nèi)HER2病理檢測(cè)現(xiàn)狀不容樂(lè)觀，盡管有數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)胃癌患者HER2陽(yáng)性率低于歐美、日本等國(guó)家，但臨床實(shí)際情況并非完全如此。受病理檢測(cè)質(zhì)量、臨床醫(yī)生理念、患者經(jīng)濟(jì)條件等的影響，部分患者選擇放棄HER2病理檢測(cè)和抗HER2治療。今后要在不斷推動(dòng)我國(guó)HER2檢測(cè)方法和質(zhì)量規(guī)范與提高的同時(shí)，積極探索新的腫瘤檢測(cè)方法和治療策略，服務(wù)更多的HER2陽(yáng)性胃癌患者。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的研究發(fā)現(xiàn)，外周血中的HER2擴(kuò)增與抗HER2療效的相關(guān)性比原發(fā)灶更顯著，提示胃癌患者液體活檢有望成為預(yù)測(cè)和評(píng)估療效的有效方法之一。

沉下心來(lái)做研究

沈琳教授介紹，近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外相繼開(kāi)展了一些胃癌Ⅰ期臨床研究，探索靶向聯(lián)合免疫±化療等各種途徑和方法，但消化系統(tǒng)腫瘤靶向治療、免疫治療藥物種類(lèi)還是比較少。由于患者臨床治療需求大，便“催生”了越來(lái)越多的胃腸腫瘤Ⅰ期臨床研究。中國(guó)Ⅰ期臨床研究的特點(diǎn)是項(xiàng)目開(kāi)展多、發(fā)展快，僅次于歐洲的214項(xiàng)和美國(guó)的162項(xiàng)；中國(guó)現(xiàn)有87項(xiàng)，超過(guò)了日本。

沈琳教授認(rèn)為，胃腸腫瘤Ⅰ期臨床研究要關(guān)注幾個(gè)方面的主要問(wèn)題，一是要充分認(rèn)識(shí)到消化道腫瘤研究的困難性、復(fù)雜性和潛在風(fēng)險(xiǎn)，開(kāi)展研究之前要充分考慮到腫瘤的生物學(xué)特征和新藥臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)際上Ⅰ期臨床研究能夠進(jìn)入Ⅱ、Ⅲ期的只有約10%左右，因此需要充分理解和承受Ⅰ期臨床研究可能帶來(lái)的失敗風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，在Ⅰ期臨床研究進(jìn)行中要善于發(fā)現(xiàn)問(wèn)題和跡象，反復(fù)斟酌討論，爭(zhēng)取試驗(yàn)成功；醫(yī)院、藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)、企業(yè)要加強(qiáng)溝通合作，相互信任，為提供數(shù)據(jù)創(chuàng)造條件。

二是目前Ⅰ期臨床研究“走”得太快，廣撒網(wǎng)、跟風(fēng)多、失敗率高，收獲少，已成為業(yè)界普遍現(xiàn)象。由于制藥企業(yè)間的競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致很多研究項(xiàng)目沒(méi)有更多的時(shí)間“沉”，都是在往前沖，希望搶占第一的位置，但這樣的話結(jié)局多數(shù)可能不樂(lè)觀。Ⅰ期臨床研究一般都要持續(xù)3～5年，失敗的研究終點(diǎn)無(wú)疑會(huì)造成資金、患者資源和醫(yī)生時(shí)間的巨大浪費(fèi)。

三是各種因素都有可能造成Ⅰ期臨床研究中止，因此在開(kāi)展Ⅰ期臨床研究時(shí)，要充分考慮多方面影響因素，試驗(yàn)設(shè)計(jì)要反復(fù)討論，要充分了解藥物的PK、PD、DLT、目標(biāo)人群、用藥時(shí)機(jī)、劑量、未來(lái)合并用藥，要仔細(xì)觀察每一例患者的變化和每一例患者給研究帶來(lái)的啟示。Ⅰ期臨床研究往往由多中心參與完成，需要研究者們相互合作，需要參與機(jī)構(gòu)的積極跟進(jìn)和提供服務(wù)。最重要的是參與Ⅰ期臨床研究的每位研究者通過(guò)對(duì)每例患者的討論，從蛛絲馬跡中發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的生物標(biāo)志物、不良反應(yīng)和風(fēng)險(xiǎn)等，為后續(xù)更大樣本臨床研究提供依據(jù)。Ⅰ期臨床研究還需要藥理學(xué)專(zhuān)家的參與，提供藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)。

四是Ⅰ期臨床研究要滿足中國(guó)患者的實(shí)際需求。正是因?yàn)橄滥[瘤的復(fù)雜性，也給了中國(guó)研究者提供了更多的“出彩”機(jī)會(huì)，與國(guó)際水平差距也較小。如食管癌是中國(guó)特色消化道腫瘤，其中鱗癌占95%，而國(guó)外大部分是腺癌。中國(guó)食管癌的病因以吸煙、飲酒為主，特點(diǎn)是局部侵犯嚴(yán)重，EGFR表達(dá)過(guò)度，從病因切入研究方向更為明確。另外，中國(guó)患者資源量很大，因此一定要關(guān)注低頻靶點(diǎn)人群富集，例如RET基因融合在大部分實(shí)體瘤的發(fā)生頻率小于1%，但中國(guó)人口基數(shù)大，目標(biāo)人群總量仍可觀。食管癌、胃癌、肝癌中國(guó)治療水平不低，但經(jīng)驗(yàn)多，數(shù)據(jù)少，臨床研究安全性需要把控好。

沈琳教授強(qiáng)調(diào)，胃腸腫瘤Ⅰ期臨床研究要轉(zhuǎn)變觀念，醫(yī)生、研發(fā)人員、機(jī)構(gòu)、政府要充分了解，目前Ⅰ期臨床研究已經(jīng)發(fā)生了天翻地覆的改變，只要證實(shí)某一個(gè)藥或某一個(gè)治療方法能夠給所選擇的人群帶來(lái)治療生存獲益，就可以得到業(yè)界認(rèn)可而并不只是局限于Ⅰ期。胃腸腫瘤Ⅰ期臨床研究雖然更復(fù)雜、更困難，但要樹(shù)立信心，借鑒胃腸腫瘤研究已有的成功范例，如PD-1 blockade biomarker治療研究，在MSH-H一組發(fā)現(xiàn)一例mCRC患者有效，在此后進(jìn)一步研究中通過(guò)拓展dMMR或MSH-H入組人群，實(shí)現(xiàn)了這一人群免疫治療的成功。做好胃腸Ⅰ期臨床研究要堅(jiān)持高質(zhì)量，必須遵循最高國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)；要從臨床研究設(shè)計(jì)的科學(xué)性、可行性等方面向外國(guó)同行學(xué)習(xí)。在本次會(huì)議上成立的中國(guó)Ⅰ期臨床研究聯(lián)盟，旨在促進(jìn)研究者、制藥企業(yè)、研發(fā)人員、倫理委員會(huì)和管理部門(mén)等參與藥物研發(fā)的所有相關(guān)人員，積極溝通交流，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，更好地推動(dòng)我國(guó)Ⅰ期臨床研究發(fā)展。

提高腫瘤規(guī)范化診治水平

沈琳教授說(shuō)，當(dāng)前我國(guó)緊缺的醫(yī)療資源與腫瘤患者旺盛的需求存在巨大不平衡，如何在現(xiàn)有醫(yī)療資源和技術(shù)條件下使每位患者獲得最規(guī)范、最適合的診療服務(wù)成為亟待解決的問(wèn)題。多學(xué)科聯(lián)合診療（MDT）模式給腫瘤患者帶來(lái)的獲益價(jià)值是明確的，通過(guò)多年臨床實(shí)踐，我國(guó)胃癌MDT走在了前列，胃癌MDT成為腫瘤聯(lián)合治療的典型代表。為響應(yīng)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)關(guān)于“開(kāi)展腫瘤多學(xué)科診療示范中心”建設(shè)精神，進(jìn)一步優(yōu)化消化系統(tǒng)腫瘤診療模式，本屆CGOG年會(huì)上啟動(dòng)了“星火計(jì)劃”，“星火計(jì)劃”是我國(guó)腫瘤MDT建設(shè)進(jìn)入“落地”實(shí)施階段的具體舉措之一。

沈琳教授介紹，不同的腫瘤其發(fā)生部位、組織學(xué)類(lèi)型、患病年齡、腫瘤分期等因素均可影響臨床治療決策，傳統(tǒng)的單一疾病、單一診治模式已不能適應(yīng)腫瘤臨床治療的要求，需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同合作，從患者個(gè)體和治療全局出發(fā)為患者“量身定制”最優(yōu)治療策略，使患者生存獲益最大化、疾病傷害最小化。胃癌是我國(guó)高發(fā)腫瘤，整體患病人群約占全球50%。胃癌是一類(lèi)非常復(fù)雜的疾病，其組織學(xué)分類(lèi)、分子表型判定等需要病理學(xué)家和分子生物學(xué)家參與；胃癌臨床分期需要影像學(xué)、內(nèi)鏡專(zhuān)家參與。在治療方面，胃癌需要內(nèi)科、外科、放療科、介入科以及微創(chuàng)團(tuán)隊(duì)等共同討論制定診療方案，不僅要考慮徹底清除或最大限度地控制腫瘤，而且還要考慮如何減少手術(shù)創(chuàng)傷、藥物副作用、放射線損傷等可能對(duì)患者造成的功能影響。在胃癌診治的全過(guò)程中，還需要護(hù)理、心理、臨床營(yíng)養(yǎng)師等的積極參與，以共同提高治療效果和患者生活質(zhì)量，因此，胃癌是典型的具有“專(zhuān)病綜治”特點(diǎn)的腫瘤。

“星火項(xiàng)目”的主要工作是推廣腫瘤疾病多學(xué)科協(xié)作模式，為病人制定個(gè)性化綜合治療策略，計(jì)劃用2年至3年時(shí)間，在全國(guó)范圍內(nèi)率先建設(shè)50個(gè)MDT示范基地，探索形成一套完整的腫瘤MDT標(biāo)準(zhǔn)流程，為進(jìn)一步推廣MDT提供決策支持，并以此帶動(dòng)多家醫(yī)院形成一批規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的腫瘤MDT基地。MDT模式的推廣將促進(jìn)我國(guó)不同地區(qū)間醫(yī)療資源再平衡，實(shí)現(xiàn)醫(yī)療資源有機(jī)整合，推動(dòng)中國(guó)胃癌和腫瘤防治事業(yè)發(fā)展。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

沈琳，女，教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)及消化腫瘤內(nèi)科主任，北京市腫瘤防治研究所副所長(zhǎng)。歷任中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)MDT專(zhuān)委會(huì)主任委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胃癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員兼秘書(shū)長(zhǎng)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員等職。長(zhǎng)期從事消化系統(tǒng)腫瘤的診斷與治療以及藥物臨床試驗(yàn)與轉(zhuǎn)化研究，主持并參加國(guó)際或國(guó)內(nèi)多中心臨床研究100余項(xiàng)，多項(xiàng)研究結(jié)果成為我國(guó)制定消化道腫瘤臨床診療規(guī)范的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。