基于群體藥動學(xué)原理對1例甲氨蝶呤嚴(yán)重排泄延遲患兒的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

李思嬋 徐華 汪洋

中圖分類號 R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）04-0560-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.04.31

摘 要 目的：探討群體藥動學(xué)（PPK）在甲氨蝶呤（MTX）嚴(yán)重排泄延遲急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）患兒個(gè)體化解救過程中的價(jià)值，為臨床藥學(xué)服務(wù)提供參考。方法：臨床藥師參與1例MTX嚴(yán)重排泄延遲ALL患兒的臨床解救過程。患兒接受大劑量MTX（HD-MTX）化療后，出現(xiàn)MTX嚴(yán)重排泄延遲。臨床藥師借助PPK模型和貝葉斯反饋法預(yù)測患兒體內(nèi)MTX血藥濃度，并根據(jù)實(shí)測及預(yù)測結(jié)果在亞葉酸鈣（CF）初始解救劑量（15 mg/m2，ivgtt，q6 h）的基礎(chǔ)上，將入院第6、7天的CF解救劑量調(diào)整至160 mg/次，維持靜脈滴注1 h；入院第8天，調(diào)整至42 mg/次；入院第9、10天，調(diào)整至21 mg/次；入院第11～16天，調(diào)整至10.5 mg/次；均為每天給藥4次。考慮到患兒腎功能輕度受損，臨床藥師建議停用奧美拉唑，改用西咪替丁注射液0.2 g，ivgtt，qd護(hù)胃，并將注射用頭孢他啶減量至0.4 g，ivgtt，tid；并囑臨床加強(qiáng)水化、堿化及口腔黏膜護(hù)理。結(jié)果：醫(yī)師采納臨床藥師建議?；純后w內(nèi)MTX血藥濃度預(yù)測值與實(shí)測值的差值不超過±0.32 μmol/L，預(yù)測準(zhǔn)確度良好?；純涸赑PK模型指導(dǎo)下調(diào)整CF解救方案后，其體內(nèi)MTX血藥濃度降至0.13 μmol/L，順利完成此次化療，于入院第18天出院。結(jié)論：PPK理論可為MTX嚴(yán)重排泄延遲ALL患者的臨床解救提供參考，可作為臨床藥師開展藥學(xué)服務(wù)的切入點(diǎn)之一。當(dāng)患者出現(xiàn)MTX嚴(yán)重排泄延遲時(shí)，臨床藥師應(yīng)充分掌握影響MTX排泄的因素，從患者的生理、病理情況，聯(lián)合用藥，體內(nèi)血藥濃度等多方面綜合考慮，以確保解救的及時(shí)、有效。

關(guān)鍵詞 甲氨蝶呤；亞葉酸鈣；排泄延遲；解救；群體藥動學(xué)；貝葉斯反饋法；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

ABSTRACT OBJECTIVE：To investigate the value of population pharmacokinetics （PPK） in individualized rescue for an acute lymphoblastic leukemia （ALL） child with severe methotrexate （MTX） excretion delay， and to provide reference for clinical pharmaceutical care. METHODS： Clinical pharmacists participated in clinical rescue for an ALL child with severe MTX excretion delay. The child suffered from severe MTX excretion delay after high dose MTX （HD-MTX） chemotherapy. Clinical pharmacists used PPK model and Bayesian feedback method to predict plasma concentration of MTX. According to measured results and predicted results， rescue dose of calcium folinate （CF） was adjusted to 160 mg/time on the 6th， 7th day after admission for intravenous dripping 1 h， based on initial rescue dose （15 mg/m2，ivgtt，q6 h） of CF； on the 8th day， CF rescue dose was adjusted to 42 mg/time； on the 9th， 10th day， CF rescue dose was adjusted to 21 mg/time； on the 11th-16th day， CF recue dose was adjusted to 10.5 mg/time； 4 times a day. Considering the mild impairment of renal function， clinical pharmacists proposed to discontinue omeprazole and use Cimetidine injection 0.2 g， ivgtt， qd， for protecting stomach， and decrease the dose of Cefazidime for injection to 0.4 g， ivgtt， tid； strengthen hydration， alkalization and oral mucosa care. RESULTS： Physicians adopted to the suggestions of clinical pharmacists. The difference between predicted value of plasma concentration of MTX and measured value was less than ±0.32 μmol/L. The predictive results showed favorable accuracy. After the adjustment of CF rescue plan under the guidance of PPK model， plasma concentration of MTX decreased to 0.13 μmol/L. The child completed chemotherapy successfully and discharged from the hospital on the 18th day after admission. CONCLUSIONS： PPK theory can provide reference for clinical rescue in ALL patients with severe MTX excretion delay， and can be used as one of breakthrough points for clinical pharmacists to carry out pharmaceutical care. When the patient suffered from severe MTX excretion delay， clinical pharmacists should fully grasp the influential factors of MTX excretion， and consider the physiological and pathological conditions of the patients， drug combination and plasma concentration， so as to ensure the timely and effective rescue.

KEYWORDS Methotrexate； Calcium folinate； Excretion delay； Rescue； Population pharmacokinetics； Bayesian feedback method； Pharmaceutical care

急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋcute lymphoblastic leukemia，ALL）是我國最常見的小兒惡性腫瘤，是由異常增生的B系或T系淋巴細(xì)胞在骨髓內(nèi)聚集并抑制機(jī)體造血功能，同時(shí)浸潤骨髓外組織和器官，從而引發(fā)的一系列臨床癥狀[1]。大劑量甲氨蝶呤（High dose methotrexate，HD-MTX）結(jié)合亞葉酸鈣（Calcium folinate，CF）解救是兒童ALL鞏固治療階段的首選方案[2-3]。然而，HD-MTX除可對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生毒性外，還可對所有快速分裂的正常細(xì)胞造成損害，導(dǎo)致骨髓抑制、黏膜損傷、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)的發(fā)生[4]。雖然大部分患者經(jīng)CF解救、水化及堿化等措施處理后，相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率已大大降低，但仍有少數(shù)患者出現(xiàn)MTX排泄延遲，可能進(jìn)一步造成肝腎功能損傷、嚴(yán)重口腔潰瘍、皮膚黏膜損傷、繼發(fā)感染，甚至導(dǎo)致死亡。本文介紹了臨床藥師借助群體藥動學(xué)（Population pharmacokinetics，PPK）方法參與1例MTX嚴(yán)重排泄延遲ALL患兒的個(gè)體化解救過程，旨在為臨床藥學(xué)服務(wù)提供參考。

1 病例資料

患兒，女性，4歲3個(gè)月，身高108 cm，體質(zhì)量16.5 kg，體表面積0.717 1 m2，于2016年8月30日因“面色蒼白及納差2月”至我院就診。患兒平素身體良好，否認(rèn)肝炎、結(jié)核或其他傳染病史及過敏史。經(jīng)骨髓細(xì)胞學(xué)、流式免疫分型、染色體熒光原位雜交（Fluorescence in situhybridization，F(xiàn)ISH）檢測等檢查后于2016年9月初確診為ALL（B系，中危），隨后參照《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議（第4次修訂）》[2]推薦方案化療，經(jīng)誘導(dǎo)緩解治療和早期強(qiáng)化治療后達(dá)完全緩解，此次按期入院進(jìn)行第一輪鞏固治療。

入院查體：體溫36.3 ℃，心率110次/min，呼吸24次/min，重度貧血貌。輔助檢查：血小板（PLT）96×109 L-1，中性粒細(xì)胞（NEU）0.44×109 L-1，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）1.23×109 L-1，血紅蛋白（Hb）92 g/L；肝腎功能、心肌酶譜、心電圖檢查均正常。

入院診斷：（1）ALL；（2）惡性腫瘤維持性化療。

2 治療過程

患兒入院當(dāng)天行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、電解質(zhì)等檢查，于入院第2天起予注射用還原型谷胱甘肽0.6 g，ivgtt，qd護(hù)肝；注射用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣20 mg，ivgtt，qd+注射用甲硫氨酸維B1 1支，ivgtt，qd護(hù)心等對癥治療，并擇期化療。根據(jù)相關(guān)建議要求，患兒血象應(yīng)滿足WBC≥1.50×109 L-1、粒細(xì)胞≥0.50×109 L-1、PLT≥50×109 L-1等條件，方可開始化療[2]。而入院檢查結(jié)果示該患兒WBC和NEU略偏低，醫(yī)師故于入院第2天開始給予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液125 μg，ivgtt，qd升白細(xì)胞。

入院第4天，復(fù)查血象示PLT 95×109 L-1、NEU 0.7×109 L-1、WBC 3.9×109 L-1、Hb 102 g/L，患兒無感染發(fā)熱，肝腎功能正常，故停用重組人粒細(xì)胞刺激因子，并行HD-MTX化療：給予注射用甲氨蝶呤的總劑量為5 g/m2（其中總劑量的1/10于0.5 h內(nèi)靜脈滴注，余下9/10則持續(xù)靜脈滴注23.5 h），輸注開始后2 h，予醋酸地塞米松注射液5 mg+注射用阿糖胞苷35 mg +注射用甲氨蝶呤12.5 mg三聯(lián)鞘內(nèi)注射1次。HD-MTX化療前3 h，開始水化和碳酸氫鈉堿化。化療后42 h，開始給予注射用CF解救，初始劑量為10.5 mg，ivgtt，q6 h；化療后48 h按MTX血藥濃度進(jìn)行CF解救劑量調(diào)整，直至MTX濃度≤0.25 μmol/L[2]，同時(shí)予以0.5 mg/mL的CF溶液漱口以保護(hù)口腔黏膜。

入院第5天，患兒出現(xiàn)間斷性腹痛，并伴嘔吐胃內(nèi)容物，醫(yī)師予以注射用奧美拉唑鈉16 mg，ivgtt，qd+鹽酸托烷司瓊注射液2 mg，ivgtt，qd護(hù)胃止吐。

入院第6天，患兒出現(xiàn)發(fā)熱，體溫達(dá)38.0 ℃，血象檢查結(jié)果示NEU百分比（79.8%）偏高，提示仍存在感染；當(dāng)天臨床藥師回報(bào)甲氨蝶呤48 h血藥濃度為45.19 μmol/L，醫(yī)師根據(jù)患者體內(nèi)MTX血藥濃度及其病情，結(jié)合臨床藥師建議，制訂解救方案，將CF劑量調(diào)整為160 mg，ivgtt，q6 h，并經(jīng)驗(yàn)性給予注射用頭孢他啶0.7 g，ivgtt，tid抗感染[4]?；純翰∏槲Ｖ?，為贏得解救時(shí)機(jī)，臨床藥師根據(jù)PPK模型預(yù)測MTX血藥濃度并計(jì)算CF理論劑量，醫(yī)師據(jù)此及時(shí)調(diào)整后續(xù)CF解救劑量。

入院第7天，輔助檢查示血肌酐水平（160.2 μmol/L）升高，提示患兒腎功能輕度受損，臨床藥師綜合分析患兒病情和用藥情況后，建議停用注射用奧美拉唑鈉，并降低注射用頭孢他啶的給藥劑量，以排除上述藥品對MTX排泄的影響，并防止患兒腎功能進(jìn)一步惡化[5]。醫(yī)師采納該建議，于入院第8天停用注射用奧美拉唑鈉，改用西咪替丁注射液0.2 g，ivgtt，qd繼續(xù)護(hù)胃治療，并將注射用頭孢他啶減量至0.4 g，ivgtt，tid，同時(shí)加強(qiáng)水化、堿化等措施。

入院第11天，血常規(guī)檢查示PLT 67×109 L-1、NEU 0.10×109 L-1、WBC 0.50×109 L-1、Hb 70 g/L，提示患兒化療后骨髓抑制，故醫(yī)師加用重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液125 μg，ivgtt，qd刺激造血，1周后停藥，血常規(guī)檢查示W(wǎng)BC和NEU回升。在換用西咪替丁和頭孢他啶減量后，患兒偶訴腹痛，但未再出現(xiàn)嘔吐、發(fā)熱等癥狀，無感染指征，血肌酐水平也逐漸回落至正常范圍內(nèi)，表明患兒的胃腸道反應(yīng)得到緩解，腎功能恢復(fù)良好，且未發(fā)生嚴(yán)重感染。CF持續(xù)解救至入院第16天，患兒體內(nèi)MTX血藥濃度降至0.13 μmol/L，一般情況尚可，已完成此次化療，于入院第18天出院。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 MTX血藥濃度監(jiān)測

臨床藥師采用固相萃取-高效液相色譜法（Solid phase extraction-high performance liquid chromatography， SPE-HPLC）于化療后24 h開始監(jiān)測MTX血藥濃度[6]，監(jiān)測結(jié)果見表1。國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，MTX給藥后24 h時(shí)的血藥濃度可預(yù)測化療效果，而48 h時(shí)的血藥濃度則能夠反映MTX后期的排泄情況[7]；同時(shí)，國外研究結(jié)果也提示，48 h時(shí)MTX的血藥濃度是預(yù)測其后期消除情況最為敏感的藥動學(xué)指標(biāo)之一[8]。國內(nèi)研究多數(shù)以給藥后48 h時(shí)的MTX血藥濃度≥1 μmol/L來判定MTX排泄延遲的發(fā)生，并以此為依據(jù)加強(qiáng)解救力度[9]。故入院第6天，臨床藥師向血液腫瘤科報(bào)告MTX血藥濃度危急值（用藥后48 h，MTX血藥濃度為45.19 μmol/L），提醒醫(yī)師盡快加大水化、堿化量，并囑護(hù)理人員密切監(jiān)測患兒尿量和尿液pH，以促進(jìn)MTX的排泄；同時(shí)加強(qiáng)口腔、肛門黏膜護(hù)理，以預(yù)防黏膜炎癥的發(fā)生。因該患兒病情危重，臨床藥師在繼續(xù)監(jiān)測其化療后72 h及后續(xù)各時(shí)間點(diǎn)MTX血藥濃度的同時(shí)，開始利用PPK模型和貝葉斯反饋法預(yù)測其化療后各時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度（見表1），以期為及時(shí)調(diào)整解救措施提供理論依據(jù)。

3.2 基于PPK模型和貝葉斯反饋法預(yù)測MTX藥-時(shí)曲線

臨床藥師根據(jù)該患兒的生理病理資料結(jié)合PPK模型，采用貝葉斯反饋法可獲得特殊個(gè)體的MTX藥動學(xué)特征，預(yù)測其藥-時(shí)曲線，從而獲得后續(xù)任意時(shí)間點(diǎn)該患兒體內(nèi)MTX的血藥濃度，為解救方案的調(diào)整提供參考。傳統(tǒng)血藥濃度檢測耗時(shí)較長，可能會延誤解救方案的及時(shí)調(diào)整，故提前估算后續(xù)時(shí)間點(diǎn)該患兒體內(nèi)的MTX血藥濃度可最大程度地保證解救的時(shí)效性；同時(shí)，臨床藥師根據(jù)預(yù)測結(jié)果提示醫(yī)師增加CF解救劑量、增強(qiáng)水化和堿化以及黏膜護(hù)理等支持治療，可最大程度地避免毒性反應(yīng)的發(fā)生[10]。本課題組前期采用Phoenix? NLME軟件（V2.1，美國Pharsight公司）對82例ALL患兒的246例次MTX血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析研究，考察了患兒的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、給藥劑量和溶質(zhì)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1B1（Solute carrier ogranic anion transporting polypeptide 1B1，SLCO1B1）基因多態(tài)性對MTX藥動學(xué)特征的影響，成功建立了適用于我國ALL患兒的PPK模型，并驗(yàn)證其預(yù)測性能良好，最終模型表達(dá)式為[11]：

臨床藥師收集記錄該患兒的生理病理信息，同時(shí)采集其靜脈血進(jìn)行SLCO1B1基因型檢測（結(jié)果為SLCO1B1 521T>C基因變異）。將該患兒基本信息以及24、48、72 h時(shí)MTX血藥濃度數(shù)據(jù)錄入Phoenix? NLME軟件的“Bayesian”反饋程序，建立HD-MTX個(gè)體化解救預(yù)測平臺，分析獲得該患兒的個(gè)體藥動學(xué)參數(shù)：V1=30.249 6 L/m2，V2=9.714 5 L/m2，CL1=1.715 8 L/（m2·h），CL2=0.077 48 L/（m2·h）；繼而通過這些參數(shù)模擬出MTX的藥-時(shí)曲線（見圖1），并預(yù)測后續(xù)時(shí)間點(diǎn)的MTX血藥濃度（見表1）。結(jié)果顯示，預(yù)測值與實(shí)測值的差值不超過±0.32 μmol/L，平均差值為0.16 μmol/L，表明預(yù)測準(zhǔn)確度良好。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

3.3.1 調(diào)整CF劑量 與許多抗腫瘤藥物一樣，MTX對腫瘤細(xì)胞選擇性較小，對正常組織亦有毒性，其主要作用是與二氫葉酸還原酶結(jié)合，并阻斷二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，從而抑制DNA的合成。而CF可在人體內(nèi)通過四氫葉酸還原酶轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，能有效對抗MTX引起的毒性反應(yīng)[12]。雖然羧肽酶已于2012年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)成為新一代的MTX中毒解救藥，但由于其尚未在國內(nèi)上市，故CF仍然是目前唯一能選擇的MTX解救藥。減少CF解救劑量能增強(qiáng)HD-MTX對兒童ALL的療效，CF過量則可抵消MTX的作用而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加[13]，因此選擇合適的CF劑量是解救過程中的重點(diǎn)。該患兒給予HD-MTX后，經(jīng)驗(yàn)性給予CF初始劑量為15 mg/m2，ivgtt，q6 h[2]；后期根據(jù)MTX血藥濃度進(jìn)行調(diào)整，同時(shí)為避免高血鈣的發(fā)生，CF劑量不宜超過20 mg/kg，滴注時(shí)間為1 h[3]，其具體解救劑量見表2。臨床藥師根據(jù)化療后48、72 h時(shí)MTX的血藥濃度監(jiān)測結(jié)果和表2計(jì)算CF解救劑量，醫(yī)師綜合考慮患兒病情及其對治療的耐受力后采納臨床藥師建議，將入院第6、7天的CF解救劑量增至160 mg/次，持續(xù)靜脈滴注1 h；為保證解救的時(shí)效性，化療72 h以后的CF解救劑量根據(jù)PPK模型預(yù)測血藥濃度和表2進(jìn)行調(diào)整：將入院第8天的CF劑量降至42 mg/次，入院第9、10降至21 mg/次，入院第11～16天降至10.5 mg/次；均為每天給藥4次。

3.3.2 監(jiān)測肝腎功能 MTX絕大部分在腎臟以原型排泄，小部分經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化后代謝，另有少量經(jīng)膽道排泄，因此患者肝腎功能可能是影響MTX排泄的重要因素。近年來，不少學(xué)者深入研究了肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對MTX排泄的影響：國外研究提示，患者化療前的血肌酐水平無法準(zhǔn)確預(yù)測MTX的排泄時(shí)間[14]；而國內(nèi)研究結(jié)果顯示，其血肌酐、肌酐清除率等腎功能指標(biāo)與MTX的清除率及其穩(wěn)態(tài)血藥濃度之間可能存在一定的聯(lián)系[15]。本課題組前期研究結(jié)果也表明，血肌酐、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等肝腎功能指標(biāo)水平與MTX在消除相末端的暴露量存在顯著相關(guān)性，對化療后期MTX毒副反應(yīng)具有一定的預(yù)測作用[16]。因此，有必要在化療前后實(shí)時(shí)監(jiān)測患兒的肝腎功能，并根據(jù)其變化及時(shí)調(diào)整解救方案?；熀螅摶純旱母文I功能基本正常，護(hù)肝藥物無需調(diào)整；入院第7天可見血肌酐水平有所升高，提示其腎功能輕度受損，故有必要加強(qiáng)水化、堿化以促進(jìn)MTX的排泄，詳見表3。

3.3.3 聯(lián)合用藥 該患兒聯(lián)用的藥物包括奧美拉唑、頭孢他啶等。相關(guān)案例報(bào)道及臨床研究表明，質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑）、非甾體抗炎藥（布洛芬、雙氯芬酸）、抗菌藥物（青霉素類、頭孢菌素類）等均有可能導(dǎo)致MTX排泄減慢[17-19]。本課題組前期另一PPK研究結(jié)果也證實(shí)，奧美拉唑可使MTX的清除率下降約20%，可能是引起MTX消除延遲的高危因素之一[20]；頭孢他啶主要以高活性的原型藥物隨尿液排泄，按照常規(guī)劑量應(yīng)用很可能增加患兒的腎臟負(fù)擔(dān)，從而導(dǎo)致MTX排泄延遲更加嚴(yán)重。臨床藥師考慮到該患兒于入院第7天已出現(xiàn)腎功能輕度受損，故建議醫(yī)師減少頭孢他啶給藥劑量并停用奧美拉唑，醫(yī)師采納以上建議，于入院第8天停用奧美拉唑，換用西咪替丁0.2 g，qd，ivgtt繼續(xù)護(hù)胃治療，并同時(shí)將頭孢他啶下調(diào)至0.4 g，tid，ivgtt以減少藥物相互作用對MTX清除的影響。

4 分析與討論

HD-MTX方案治療兒童ALL在國內(nèi)外得到了廣泛的臨床應(yīng)用，并在多年的理論研究和臨床實(shí)踐中獲得不斷完善與改進(jìn)[21]。對于MTX治療兒童ALL目前尚無標(biāo)準(zhǔn)給藥方案，但大部分國際性醫(yī)療機(jī)構(gòu)均已采用24 h持續(xù)靜滴的方案[22]，國內(nèi)一般遵照《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議（第4次修訂）》[2]進(jìn)行HD-MTX化療。該診療建議明確提出首次解救的劑量為15 mg/m2，并將CF解救時(shí)間延遲至化療后42 h，這也是根據(jù)近年來眾多HD-MTX化療有效性、安全性的相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行的調(diào)整。雖然在化療中通常會采取CF解救以及水化、堿化等其他支持治療，但MTX在體內(nèi)的代謝和排泄仍存在較大的個(gè)體差異，且易受到年齡、體質(zhì)量、肝腎功能、聯(lián)合用藥以及代謝相關(guān)酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性等因素的影響，導(dǎo)致部分患兒出現(xiàn)排泄延遲[5]，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)骨髓抑制、腎功能衰竭甚至死亡。因此，血藥濃度監(jiān)測對實(shí)現(xiàn)HD-MTX化療患兒的個(gè)體化解救和減少不良反應(yīng)的發(fā)生具有重要的意義。

目前，臨床上通過常規(guī)監(jiān)測患者化療后MTX血藥濃度來制訂具體救援方案，但此法花費(fèi)的檢測時(shí)間和解救方案的調(diào)整周期均較長。近年來興起的PPK模型結(jié)合貝葉斯反饋法可利用最少時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度數(shù)據(jù)來獲取并分析患者的個(gè)體藥動學(xué)參數(shù)，進(jìn)而對其給藥方案實(shí)施個(gè)體化調(diào)整。該法具有取血次數(shù)少、采樣靈活、依從性好、時(shí)效性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，尤其適用于采血較為困難的兒童、老年人等特殊人群，是目前較為理想的個(gè)體化給藥解決方案[8，23]。本課題組前期利用大樣本的MTX血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)和相關(guān)患兒生理病理資料建立了適用于我國ALL患兒的PPK模型，并在此基礎(chǔ)上利用Phoenix? NLME軟件的“Bayesian”反饋程序自主設(shè)計(jì)了HD-MTX個(gè)體化解救預(yù)測平臺，可根據(jù)患兒的基礎(chǔ)生理病理情況和前期稀疏的血藥濃度數(shù)據(jù)較為準(zhǔn)確地預(yù)測后期任意時(shí)間點(diǎn)的MTX血藥濃度，并據(jù)此量化CF的解救劑量。與傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)性救援相比，此法更加迅速，并能更精準(zhǔn)的對特殊個(gè)體實(shí)施用藥劑量調(diào)整，以有助于臨床及時(shí)對特殊危重患兒的搶救。

國內(nèi)外研究報(bào)道，HD-MTX導(dǎo)致的不良反應(yīng)大多出現(xiàn)在化療后數(shù)天至1周，存在一定的滯后效應(yīng)，并且以黏膜損害、肝腎功能損害以及骨髓抑制最為常見[12]。在該患兒的藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程中，其只在化療后3 d內(nèi)出現(xiàn)嘔吐、發(fā)熱癥狀和輕度腎功能受損，經(jīng)過護(hù)胃、抗感染、水化和堿化等對癥治療后好轉(zhuǎn)，解救后期并未出現(xiàn)嚴(yán)重的危及生命的不良反應(yīng)；通過PPK模型結(jié)合貝葉斯反饋法預(yù)測該患兒體內(nèi)MTX血藥濃度很可能在化療后336 h才能降至0.23 μmol/L，而實(shí)際上在化療后288 h，該患兒體內(nèi)MTX的血藥濃度已降至0.13 μmol/L，比預(yù)期解救時(shí)間更短。這說明解救過程中臨床藥師的藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作取得了良好的效果，為臨床治療提供了有效的幫助。

綜上所述，臨床藥師在對MTX嚴(yán)重排泄延遲ALL患兒進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)的過程中應(yīng)充分掌握MTX排泄延遲的影響因素，并從患者的生理病理情況、化療期間的聯(lián)合用藥、基因多態(tài)性等多方面著手，盡量排除可能影響MTX排泄的不利因素；同時(shí)，臨床藥師還應(yīng)充分發(fā)揮學(xué)科專業(yè)優(yōu)勢，利用PPK原理為醫(yī)師調(diào)整臨床解救方案提供理論支持，為危重患者提供及時(shí)有效的個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)，使其得到更加安全有效的治療。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 周劍峰. 血液病診療指南[M].3版. 北京：科學(xué)出版社，2013：230-286.

[ 2 ] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會. 兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議：第4次修訂[J]. 中華兒科雜志， 2014， 52（9）： 641-644.

[ 3 ] 孫伊娜， 柴憶歡， 何海龍，等. CCLG-ALL2008方案治療兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病的臨床療效[J]. 江蘇醫(yī)藥， 2011， 37（24）： 2922-2925.

[ 4 ] 中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會，中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會. 中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南：2016年版[J]. 中華血液學(xué)雜志， 2016， 37（5）： 353-359.

[ 5 ] 龐露， 劉立民， 肇麗梅. 大劑量甲氨蝶呤排泄延遲影響因素的研究進(jìn)展[J]. 中國藥學(xué)雜志，2013，48（22）：1892-1896.

[ 6 ] 宋新文， 汪洋， 劉炘，等. 高效效相色譜法測定人血清甲氨蝶呤的濃度[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志，2014，30（5）：448-450.

[ 7 ] 汪洋，張華年，陳渝軍，等. 大劑量甲氨蝶呤化學(xué)治療48 h血藥濃度與消除相末端藥動學(xué)和毒副反應(yīng)的關(guān)系[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，33（10）：1327-1331.

[ 8 ] ODOUL F，GUELLEC CL， LAMAGN?RE JP，et al. Prediction of methotrexate elimination after high dose infusion in children with acute lymphoblastic leukaemia using a population pharmacokinetic approach[J]. Fundam Clin Pharmacol， 1999， 13（5）： 595-604.

[ 9 ] 華瑛， 趙衛(wèi)紅， 盧新天. 大劑量甲氨蝶呤消除相血藥濃度及其影響因素[J]. 實(shí)用兒科臨床雜志， 2010， 25（3）： 211-214.

[10] WATANABE M， FUKUOKA N， TAKEUCHI T，et al. Developing population pharmacokinetic parameters for high-dose methotrexate therapy： implication of correlations among developed parameters for individual parameter estimation using the Bayesian least-squares method[J]. Biol Pharm Bull， 2014， 37（6）： 916-921.

[11] ZHANG HN，HE XL，WANG C，et al. Impact of SLCO1B1 521T>C variant on leucovorin rescue and risk of relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia treated with high-dose methotrexate[J]. Pediatr Blood Cancer，2014，61（12）：2203-2207.

[12] HOWARD SC， MCCORMICK J， PUI CH，et al. Preventing and managing toxicities of high-dose methotrexate[J]. Oncologist， 2016， 21（12）： 1471-1482.

[13] SK?RBY TV，ANDERSON H， HELDRUP J，et al. High leucovorin doses during high-dose methotrexate treatment may reduce the cure rate in childhood acute lymphoblastic leukemia[J]. Leukemia， 2006， 20（11）： 1955-1962.

[14] SK?RBY T， J?NSSON P， HJORTH L，et al. High-dose methotrexate： on the relationship of methotrexate elimination time vs renal function and serum methotrexate levels in 1 164 courses in 264 Swedish children with acute lymphoblastic leukaemia （ALL）[J]. Cancer Chemother Pharmacol， 2003， 51（4）： 311-320.

[15] 林曉雯， 邵宏， 聶小燕，等. 肌酐清除率對大劑量甲氨蝶呤化療中血藥濃度的影響[J]. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)， 2009， 14（3）： 319-322.

[16] 李思嬋， 汪洋， 陳渝軍，等. 大劑量甲氨蝶呤消除相末端藥-時(shí)曲線下面積的相關(guān)因素分析[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2016，36（22）：1988-1992.

[17] CHIOUKH R， NOEL-HUDSON MS， RIBES S，et al. Proton pump inhibitors inhibit methotrexate transport by renal basolateral organic anion transporter hOAT3[J]. Drug Metab Dispos， 2014， 42（12）： 2041-2048.

[18] KAWASE A， YAMAMOTO T， EGASHIRA S，et al. Stereoselective inhibition of methotrexate excretion by glucuronides of non-steroidal anti-inflammatory drugs via multidrug resistance protein 2 and multidrug resistance protein 4[J]. J Pharmacol Exp Ther， 2015， 356（2）：366-374.

[19] TRAN HX， HERRINGTON JD. Effect of ceftriaxone and cefepime on high-dose methotrexate clearance[J]. J Oncol Pharm Pract， 2015，22（6）：801-805.

[20] 李思嬋， 汪洋， 陳渝軍，等. 應(yīng)用群體藥動學(xué)模型考察聯(lián)合用藥對甲氨蝶呤藥動學(xué)的影響[J]. 中國新藥與臨床雜志， 2017， 36（2）： 79-87.

[21] 錢鑫， 李龍寬， 王清忱，等. 大劑量甲氨蝶呤-亞葉酸鈣解救方案治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病研究進(jìn)展[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志， 2016， 36（18）： 1613-1618.

[22] REITER A， SCHRAPPE M， LUDWIG WD，et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients：results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86[J]. Blood，1994，84（9）：3122- 3133.

[23] 張媛媛， 張永. 群體藥動學(xué)用于大劑量甲氨蝶呤個(gè)體化給藥研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2014， 33（5）： 637-640.

（收稿日期：2017-04-14 修回日期：2017-11-27）

（編輯：張?jiān)拢?/p>