《兒科阿奇霉素注射使用的快速建議指南》實(shí)施方案介紹

周鵬翔 梁舒瑤 翟所迪

中圖分類(lèi)號(hào) R978.1+5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）04-0436-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.04.02

摘 要 目的：規(guī)范和指導(dǎo)指南制訂流程，保障科學(xué)和循證地完成《兒科阿奇霉素注射使用的快速建議指南》的制訂。方法：介紹本指南實(shí)施方案，包括制訂機(jī)構(gòu)和指南注冊(cè)，項(xiàng)目組的組建，指南適用范圍，利益聲明和資金資助，臨床問(wèn)題和結(jié)局指標(biāo)的確定，循證證據(jù)的檢索與處理，患者偏好和價(jià)值觀調(diào)查，經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，推薦意見(jiàn)的形成、外審和批準(zhǔn)，指南發(fā)布、傳播、更新等過(guò)程。結(jié)果：按本實(shí)施方案已完成指南指導(dǎo)委員會(huì)、專(zhuān)家組、秘書(shū)組的組建和指南的注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：IPGRP-2016CN013），形成了適應(yīng)證、用法用量、不良反應(yīng)及護(hù)理、特殊人群用藥等臨床問(wèn)題以及有效性和安全性結(jié)局指標(biāo)；并已于2017年末發(fā)布推薦意見(jiàn)，擬于2018年發(fā)表本指南全文及解讀，計(jì)劃于2022年對(duì)本指南進(jìn)行更新。結(jié)論：本實(shí)施方案提供了方法學(xué)和綱要性的指導(dǎo)，可為科學(xué)和循證地制訂指南提供依據(jù)，進(jìn)而促進(jìn)臨床合理用藥。

關(guān)鍵詞 阿奇霉素；兒科；注射劑；快速建議指南；指南實(shí)施方案

ABSTRACT OBJECTIVE： To standardize and guide the formulation process of guideline and guarantee the evidence-based formulation of Rapid Advice Guideline for Intravenous Azithromycin in Pediatrics scientifically. METHODS： The protocol of the guideline was introduced， such as guideline-making institution and registration， establishment of project group， scope of application， declaration of interest and funding support， identification of the clinical issues and outcome indexes， evidence retrieval and processing， invastigation of patients preferences and values， economics analysis， development of recommendation， external review and approval， guideline release， dissemination and update， etc. RESULTS： The construction of guidance committee， expert group and secretarial group， the registration （registration number：IPGRP-2016CN013） of the guideline had been achieved according to this protocol； clinical issues （such as indications， usage and dosage， ADR and treatment， drug use in special population） and effectiveness， safety outcome indexes had been formed. The recommendations have been issued by the end of 2017； the full text and interpretation of the guideline will be published in 2018； the guideline will be updated in 2022. CONCLUSIONS： This protocol provides the methodological and programmatic guide and provides reference for evidence-based formulation of the guideline scientifically so as to promote clinical rational drug use.

KEYWORDS Azithromycin； Pediatrics； Injection； Rapid advice guideline； Protocol

阿奇霉素（Azithromycin）為十五元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物，在兒科廣泛用于治療化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、肺炎支原體等所致的呼吸系統(tǒng)疾病[1-2]，其注射劑已被批準(zhǔn)用于治療成人社區(qū)獲得性肺炎[3]，但說(shuō)明書(shū)中尚無(wú)兒童用藥的具體用法用量，僅提示“16歲以下的兒童和青少年應(yīng)用注射用阿奇霉素的療效和安全性尚未證實(shí)”。注射用阿奇霉素在兒科使用的合理性尚不明確。目前，僅有美國(guó)兒童社區(qū)獲得性肺炎診療指南推薦并明確了注射用阿奇霉素的適應(yīng)證及用法用量[4]，然而尚未檢索到針對(duì)兒科使用注射用阿奇霉素的臨床實(shí)踐指南。因此，基于當(dāng)前可獲得的最佳循證證據(jù)，明確證據(jù)質(zhì)量和強(qiáng)度、充分考慮患者意愿及價(jià)值觀，采用多學(xué)科合作的方法制訂《兒科阿奇霉素注射使用的快速建議指南》（以下稱(chēng)為“指南”），具有重要臨床意義。

快速建議指南（Rapid advice guideline）的制訂主要是為了應(yīng)對(duì)公共衛(wèi)生或緊急情況，需要在數(shù)月內(nèi)完成，并以循證指南的形式為醫(yī)務(wù)工作者提供及時(shí)快速的指導(dǎo)[5]。指南實(shí)施方案（Guideline proposal/Guideline protocol）指的是概括指南制訂的計(jì)劃或系列步驟、以及制訂指南所要涉及方法的文件[6]，其可為指南制訂提供方法學(xué)和綱領(lǐng)性的指導(dǎo)，使指南的制訂過(guò)程更加規(guī)范化和透明化，確保指南項(xiàng)目的順利進(jìn)行。本文對(duì)本指南的制訂方法和過(guò)程進(jìn)行介紹，旨在為科學(xué)和循證地完成本指南的制訂提供保障。

1 資料與方法

本指南的制訂嚴(yán)格遵循《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊(cè)》[7]和美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所（Institute of Medicine，IOM）最新指南定義[8]，符合指南研究與評(píng)價(jià)工具（Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation，AGREE）Ⅱ[9]的要求。本指南將按照指南制訂清單2.0版[10]和衛(wèi)生保健實(shí)踐指南的報(bào)告條目（Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare， RIGHT）[11]制作指南實(shí)施方案和指南全文，具體技術(shù)路線見(jiàn)圖1。

1.1 本指南制訂機(jī)構(gòu)

本指南由北京大學(xué)第三醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院發(fā)起，由中國(guó)藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測(cè)研究專(zhuān)業(yè)委員會(huì)、首都醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心和中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)呼吸學(xué)組批準(zhǔn)制訂，GRADE（Grades of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）中國(guó)中心提供方法學(xué)支持。

1.2 本指南注冊(cè)

本指南已在醫(yī)學(xué)實(shí)踐指南注冊(cè)平臺(tái)（International Practice Guidelines Registry Platform）進(jìn)行注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)為IPGRP-2016CN013。

1.3 本指南項(xiàng)目組

本指南項(xiàng)目組由指南指導(dǎo)委員會(huì)、專(zhuān)家組、秘書(shū)組和外審組構(gòu)成。

1.3.1 指南指導(dǎo)委員會(huì) 指南指導(dǎo)委員會(huì)成員由6名來(lái)自發(fā)起單位、學(xué)會(huì)、方法學(xué)支持單位且具有豐富指南制訂經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)家構(gòu)成，其中包括臨床醫(yī)學(xué)專(zhuān)家1名、藥學(xué)專(zhuān)家2名、藥理學(xué)專(zhuān)家2名和方法學(xué)專(zhuān)家1名。指導(dǎo)委員會(huì)的主要職責(zé)是：①確定本指南的范圍；②組建專(zhuān)家組、秘書(shū)組和外審組；③批準(zhǔn)臨床問(wèn)題和結(jié)局指標(biāo)的納入和排序；④審核利益聲明表并監(jiān)督本指南制訂流程；⑤審核并批準(zhǔn)推薦意見(jiàn)和本指南的發(fā)布。

1.3.2 指南專(zhuān)家組 指南專(zhuān)家組成員由28名專(zhuān)家組成，包括臨床主任醫(yī)師12名、主任藥師9名、藥理學(xué)專(zhuān)家4名、方法學(xué)專(zhuān)家1名、護(hù)師代表1名、患者家屬代表1名。成員的選擇充分考慮了地域性（在全國(guó)范圍進(jìn)行遴選）、權(quán)威性和多學(xué)科協(xié)作性。專(zhuān)家組的主要職責(zé)是：①確定臨床問(wèn)題與結(jié)局指標(biāo)的納入和排序；②指導(dǎo)秘書(shū)組完成系統(tǒng)評(píng)價(jià)、GRADE證據(jù)分級(jí)、患者偏好與價(jià)值觀調(diào)查等；③形成推薦意見(jiàn)；④完成本指南全文的撰寫(xiě)和定稿。

1.3.3 指南秘書(shū)組 指南秘書(shū)組由11名具有豐富指南制訂經(jīng)驗(yàn)的研究人員構(gòu)成。秘書(shū)組的主要職責(zé)是：①收集臨床問(wèn)題和結(jié)局指標(biāo)；②起草本指南實(shí)施方案；③完成快速系統(tǒng)評(píng)價(jià)、GRADE證據(jù)分級(jí)和決策表；④組織本指南外審工作；⑤詳細(xì)記錄本指南的制訂過(guò)程；⑥協(xié)調(diào)本指南制訂過(guò)程中的各項(xiàng)事宜。

1.3.4 指南外審組 指南外審組的成員由不直接參與本指南的制訂的利益相關(guān)者構(gòu)成，包括醫(yī)務(wù)工作者、政策研究者、藥企代表、患者家屬等。該組未在項(xiàng)目籌建時(shí)建立，而是在本指南推薦意見(jiàn)形成后，需要外審時(shí)進(jìn)行意見(jiàn)反饋。

1.4 本指南適用范圍

本指南擬定題目為《兒科阿奇霉素注射使用的快速建議指南》，適用于使用注射用阿奇霉素治療兒科感染相關(guān)疾病的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，使用人群為兒科臨床醫(yī)師、藥師和護(hù)師；指南關(guān)注的領(lǐng)域?yàn)檫m應(yīng)證、用法用量、不良反應(yīng)及護(hù)理和特殊人群用藥等4個(gè)方面。

1.5 利益聲明和資金資助

指南指導(dǎo)委員會(huì)、專(zhuān)家組和秘書(shū)組成員均要求填寫(xiě)利益聲明表，并對(duì)存在利益沖突的成員進(jìn)行管理，且同意在本指南中發(fā)表，降低指南制訂過(guò)程中因利益沖突所致的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，提高指南制訂的客觀性、公平性[12]。若成員有相關(guān)的利益沖突，應(yīng)避免其參與本指南各個(gè)環(huán)節(jié)的制訂。會(huì)務(wù)資金由北京紅太陽(yáng)藥業(yè)有限公司提供，但該企業(yè)不參與本指南制訂的任何環(huán)節(jié)，且其企業(yè)產(chǎn)品與本指南的制訂不存在利益相關(guān)性。

1.6 臨床問(wèn)題收集

秘書(shū)組采用預(yù)先設(shè)計(jì)的調(diào)查問(wèn)卷（紙質(zhì)或網(wǎng)絡(luò)）收集臨床問(wèn)題和結(jié)局指標(biāo)，經(jīng)充分考慮地域性和權(quán)威性，將北京大學(xué)第三醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、西安市兒童醫(yī)院、江西省兒童醫(yī)院和大連醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院等6所醫(yī)院納入調(diào)查范圍，調(diào)查對(duì)象來(lái)源于使用過(guò)注射用阿奇霉素的兒科醫(yī)師、藥師和護(hù)師。

1.7 臨床問(wèn)題及結(jié)局指標(biāo)的確定

臨床問(wèn)題由秘書(shū)組通過(guò)對(duì)一線醫(yī)務(wù)工作者的問(wèn)卷調(diào)查、專(zhuān)家訪談并結(jié)合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)提出。采用3輪德?tīng)柗品▎?wèn)卷調(diào)查確定本指南涵蓋的臨床問(wèn)題和結(jié)局指標(biāo)：專(zhuān)家組成員按照重要性對(duì)每個(gè)問(wèn)題和指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分，臨床問(wèn)題按1～5分的重要程度遞增，結(jié)局指標(biāo)按1～9分的重要程度遞增[13]。秘書(shū)組統(tǒng)計(jì)分析各問(wèn)題及指標(biāo)的平均分和變異系數(shù)，指導(dǎo)委員會(huì)最終根據(jù)一定的共識(shí)規(guī)則決定本指南納入的臨床問(wèn)題和結(jié)局指標(biāo)[14]。本指南擬納入的臨床問(wèn)題與結(jié)局指標(biāo)見(jiàn)表1（注：表中“阿奇霉素”均指注射劑，且應(yīng)用于兒科領(lǐng)域）。

1.8 循證證據(jù)

1.8.1 證據(jù)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書(shū)館、ClinicalTrials.gov、International Clinical Trial Registry Platform、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方全文數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索式由“阿奇霉素”“兒科”“注射劑”等中英文相關(guān)詞匯以邏輯符號(hào)組合而成，檢索時(shí)間為從建庫(kù)到2017年7月，語(yǔ)種限制為中文或英文，研究類(lèi)型為系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized controlled trial，RCT）和經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)等。同時(shí)，對(duì)抗菌藥物相關(guān)指南、納入研究的參考文獻(xiàn)和灰色文獻(xiàn)信息（即非公開(kāi)出版的文獻(xiàn)，如非公開(kāi)出版的政府文獻(xiàn)、學(xué)位論文等）進(jìn)行手動(dòng)補(bǔ)充檢索。

1.8.2 證據(jù)篩選及數(shù)據(jù)提取 由至少2名研究人員經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)分組后，根據(jù)各個(gè)臨床問(wèn)題（本指南為27個(gè)）的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀題目、摘要和全文，獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并根據(jù)預(yù)先設(shè)計(jì)的資料提取表提取數(shù)據(jù)；如遇分歧，則與富有經(jīng)驗(yàn)的第3名研究人員討論協(xié)商解決。

1.8.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 運(yùn)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)評(píng)估問(wèn)卷（A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews，AMSTAR）量表[15]對(duì)納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)過(guò)程由2名研究員獨(dú)立完成，如遇分歧，則與第3名研究員討論協(xié)商解決。

1.8.4 系統(tǒng)評(píng)價(jià)更新及快速系統(tǒng)評(píng)價(jià)制訂 當(dāng)AMSTAR評(píng)分結(jié)果顯示近2年發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)為高質(zhì)量，則可考慮直接應(yīng)用其結(jié)論；否則，應(yīng)對(duì)該系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行更新，或根據(jù)其證據(jù)質(zhì)量制訂快速系統(tǒng)評(píng)價(jià)（Rapid systematic review）[13，16]。

1.8.5 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用GRADE方法對(duì)納入研究的結(jié)局進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)。根據(jù)5個(gè)降級(jí)因素（偏倚風(fēng)險(xiǎn)、一致性、間接性、精確性和發(fā)表偏倚）和3個(gè)升級(jí)因素（效應(yīng)量大、混雜因素偏倚和劑量-效應(yīng)關(guān)系）[17]，將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低等4個(gè)等級(jí)，并由指南秘書(shū)組將證據(jù)質(zhì)量情況匯報(bào)給專(zhuān)家組。

1.9 患者偏好與價(jià)值觀調(diào)查

本指南將對(duì)部分推薦意見(jiàn)進(jìn)行患者偏好與價(jià)值觀調(diào)查，計(jì)劃在全國(guó)若干家三級(jí)甲等兒科或綜合醫(yī)院開(kāi)展，擬納入患者或患者家屬50名。調(diào)查結(jié)果在匯總分析后，將為專(zhuān)家組形成推薦意見(jiàn)提供參考。

1.10 經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

本指南將對(duì)阿奇霉素的序貫治療方案等問(wèn)題進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)分析或系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為專(zhuān)家組形成推薦意見(jiàn)提供經(jīng)濟(jì)學(xué)依據(jù)。

1.11 形成推薦意見(jiàn)并達(dá)成共識(shí)

專(zhuān)家組將根據(jù)現(xiàn)有最佳的證據(jù)質(zhì)量、患者偏好與價(jià)值觀、經(jīng)濟(jì)學(xué)分析結(jié)果等因素，基于GRADE網(wǎng)格法[18]，通過(guò)3輪德?tīng)柗品▽?duì)推薦意見(jiàn)達(dá)成共識(shí)。對(duì)干預(yù)措施的利弊進(jìn)行權(quán)衡并進(jìn)行推薦等級(jí)評(píng)分：明顯利大于弊，計(jì)2分；可能利大于弊，計(jì)1分；利弊相當(dāng)或不確定，計(jì)0分；可能弊大于利，計(jì)-1分；明顯弊大于利，計(jì)-2分。對(duì)評(píng)分結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，“2”的投票比例≥50%，且“2”+“1”的投票比例≥70%為“強(qiáng)推薦”意見(jiàn)；“2”+“1”的投票比例≥50%，且“-1”+“-2”的投票比例≤20%為“弱推薦”意見(jiàn)；其余情況則視為未達(dá)成共識(shí)。對(duì)于未達(dá)成共識(shí)但又必須在本指南中產(chǎn)生推薦意見(jiàn)的問(wèn)題，由指南指導(dǎo)委員會(huì)根據(jù)投票結(jié)果予以確定，原則上不能對(duì)推薦意見(jiàn)進(jìn)行增減或大的變更[19]。

1.12 推薦意見(jiàn)的形成、外審和批準(zhǔn)

指南專(zhuān)家組依照RIGHT條目完成本指南初稿，由秘書(shū)組交由外審組進(jìn)行意見(jiàn)反饋，然后網(wǎng)上公示接受公眾與患者反饋。專(zhuān)家組結(jié)合反饋意見(jiàn)進(jìn)行修改并對(duì)推薦意見(jiàn)終稿進(jìn)行評(píng)審，進(jìn)而確定本指南全文終稿；最終，由指南指導(dǎo)委員會(huì)審定通過(guò)。

1.13 本指南的發(fā)布與更新

本指南推薦意見(jiàn)已于2017年末在中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)及中國(guó)藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測(cè)研究專(zhuān)業(yè)委員會(huì)年會(huì)上發(fā)布，指南全文及解讀計(jì)劃將于2018年在相關(guān)專(zhuān)業(yè)期刊上分別發(fā)表中英文版本。計(jì)劃在2022年由本指南項(xiàng)目組對(duì)本指南進(jìn)行更新。

1.14 傳播、實(shí)施與后效評(píng)價(jià)

本指南發(fā)布后，項(xiàng)目組將主要通過(guò)以下方式對(duì)指南進(jìn)行傳播和推廣：1）在兒科和抗感染相關(guān)學(xué)術(shù)會(huì)議中進(jìn)行介紹；2）聯(lián)系部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)，組織對(duì)臨床醫(yī)師、藥師和護(hù)師進(jìn)行宣傳，以期以現(xiàn)有的最佳證據(jù)規(guī)范注射用阿奇霉素的臨床使用；3）在未來(lái)2年積極開(kāi)展相關(guān)研究，評(píng)價(jià)本指南實(shí)施后對(duì)國(guó)內(nèi)兒童注射用阿奇霉素使用狀況的影響，了解本指南的傳播情況和對(duì)臨床決策的影響，即指南的后效評(píng)價(jià)。

2 討論

阿奇霉素于2002年在我國(guó)上市，由于其使用方便、療程短、易耐受等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于兒科敏感微生物所致的呼吸道、皮膚和軟組織感染，并且對(duì)恙蟲(chóng)病、傷寒等疾病有顯著療效[20]。但注射用阿奇霉素應(yīng)用于兒科尚屬于超說(shuō)明書(shū)用法，根據(jù)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)研究報(bào)道，兒童使用阿奇霉素注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生率為12.41%[21]，且用法用量尚不統(tǒng)一。因此，制作相關(guān)臨床實(shí)踐指南，規(guī)范其在兒科的合理應(yīng)用，具有較大意義。

本研究是基于我國(guó)兒科醫(yī)務(wù)人員使用注射用阿奇霉素時(shí)遇到的疑惑，嚴(yán)格按照循證實(shí)踐指南制訂的核心原則和方法，對(duì)當(dāng)前可獲得的最佳臨床證據(jù)進(jìn)行全面的系統(tǒng)檢索、評(píng)價(jià)和分級(jí)，結(jié)合多學(xué)科專(zhuān)家的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，并充分考慮患兒家屬意愿，以期制訂出高質(zhì)量、可實(shí)施性強(qiáng)的快速建議指南，從而提高阿奇霉素在兒科臨床應(yīng)用的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性和適宜性。

本指南的類(lèi)型為快速建議指南，與標(biāo)準(zhǔn)指南制訂相比，兩者基本步驟相同，差異主要體現(xiàn)在：（1）指南范圍更?。唬?）系統(tǒng)評(píng)價(jià)及綜合評(píng)價(jià)證據(jù)時(shí)考慮節(jié)約時(shí)間（如制作快速系統(tǒng)評(píng)價(jià)）；（3）其他過(guò)程適當(dāng)加速等[16]?？焖俳ㄗh指南的優(yōu)勢(shì)主要在于節(jié)約時(shí)間與費(fèi)用、采用GRADE方法、多學(xué)科合作性、利益相關(guān)者的代表性等；局限性主要體現(xiàn)在臨床問(wèn)題考慮的充分性、間接證據(jù)的遺漏以及其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

3 結(jié)語(yǔ)

對(duì)指南實(shí)施方案的研究，有助于確保高質(zhì)量指南的制訂，整理要制訂的指南與當(dāng)前已有或列入計(jì)劃的指南及其他文件的關(guān)系，確保指南制訂過(guò)程的高效和順利，加強(qiáng)指南項(xiàng)目組及其成員的責(zé)任感，提高指南制訂過(guò)程及終版指南的完整性[6]。本文詳細(xì)地介紹了指南制訂過(guò)程中的各個(gè)步驟和方法，提供了方法學(xué)和綱要性的指導(dǎo)，有利于保障科學(xué)和循證地完成指南的制訂。

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（收稿日期：2017-06-20 修回日期：2018-01-16）

（編輯：段思怡）