多毛癥與非多毛癥多囊卵巢綜合征婦女基線特征與臨床結(jié)局

高敬書　何慧　王宇

摘要目的：探討多毛癥和非多毛癥多囊卵巢綜合征受試者基線特征及治療結(jié)局的差異，旨在為多囊卵巢綜合征的表型特征及診治提供理論依據(jù)。方法：選取本研究是一項基于多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照不孕癥臨床試驗的二次分析。根據(jù)鹿特丹診斷標準，在國內(nèi)2009年11月至2013年2月間19家分中心納入的不孕癥多囊卵巢綜合征女性644例進行研究。依據(jù)FerrimanGallwey評分標準，將受試者分為多毛癥組（HI組，≥5分）和非多毛癥組（NonHI組，<5分），比較2組基線特征及臨床結(jié)局的差異。結(jié)果：1）基線特征：HI組腰圍、舒張壓、心率、LH以及LH/FSH水平均顯著低于NonHI組（P<005），而痤瘡評分以及雙側(cè)卵巢“項鏈征”形態(tài)的比例均高于NonHI組（P<005）；2）臨床結(jié)局：HI組受試者受孕率顯著低于NonHI組（P=004）。結(jié)論：多毛癥與非多毛癥多囊卵巢綜合征受試者具有不同的臨床表型特征，多毛癥多囊卵巢綜合征受試者具有低受孕率的特點。

關(guān)鍵詞多囊卵巢綜合征；多毛癥；基線特征；臨床結(jié)局

Baseline Characteristics and Clinical Outcomes in Women with Hirsutism and Nonhirsutism Polycystic Ovary Syndrome

Gao Jingshu1，He Hui2，Wang Yu2，Wu Xiaoke1

（The First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine，Harbin 150040，China）

AbstractObjective：To investigate the differences in baseline characteristics and treatment outcomes between hirsutism and nonhirsutism polycystic ovary syndrome patients，and to provide a theoretical basis for the syndrome characteristics and diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome.Methods：This study was a secondary analysis based on a multicenter，randomized，doubleblind，placebocontrolled infertility clinical trial.According to the Rotterdam diagnostic criteria，644 women with infertility polycystic ovary syndrome were included in 19 subcenters between November 2009 and February 2013.Subjects were divided into hirsutism group （HI group，≥5 points） and nonhirsutism group （NonHI group，<5 points） according to the FerrimanGallwey scoring criteria.The differences in baseline characteristics and clinical outcomes between the two groups were compared.Results：1.Baseline characteristics：waist circumference，diastolic blood pressure，heart rate，LH and LH/FSH levels were significantly lower in the HI group than in the NonHI group （P<005），while the proportion of the acne score and the bilateral ovary “necropic sign” was higher than NonHI group （P<005）； 2.Clinical outcomes：The pregnancy rate of subjects in HI group was significantly lower than that in NonHI group （P=004）.Conclusion：The hirsutism and nonhirsutism polycystic ovary syndrome subjects have different clinical phenotypic characteristics.The hirsutism polycystic ovary syndrome subjects have the characteristics of low conception rate.

Key WordsPolycystic ovary syndrome； Hirsutism； Baseline characteristics； Clinical outcome

中圖分類號：R2719文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.08.056

多囊卵巢綜合征（PCOS）多見于青春期及育齡期女性，發(fā)病率高達56%[1]，是引起女性不孕的常見生殖內(nèi)分泌紊亂疾病。臨床主要以月經(jīng)稀發(fā)甚至閉經(jīng)、高雄激素表現(xiàn)及卵巢多囊樣改變?yōu)樘卣?，不同患者的臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性。除月經(jīng)失調(diào)、肥胖、不孕外，常伴有多毛癥、痤瘡、黑棘皮癥等表現(xiàn)。有研究表明PCOS患者中合并多毛癥的比例高達78%[2]。最近一項國外研究認為，在所有威脅PCOS患者生命質(zhì)量及身心健康的臨床表現(xiàn)中，多毛癥為首要因素[3]，且合并多毛癥的PCOS患者發(fā)生遠期并發(fā)癥如代謝綜合征及心血管疾病的比例更高[4]。目前國內(nèi)對PCOS的研究多側(cè)重于調(diào)經(jīng)、促排卵和助孕方面，鮮有對PCOS多毛癥的相關(guān)性研究。

“來曲唑、小檗堿或二者聯(lián)合用藥對PCOS不孕癥的影響”是一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗，該項目自2009—2013年在全國19家分中心共納入644名PCOS不孕癥受試者，每位受試者均完成為期6個月的治療。本文基于該項目展開二次分析研究，比較多毛癥PCOS與非多毛癥PCOS受試者的基線特征及臨床結(jié)局。

1資料和方法

11研究對象及干預(yù)措施“來曲唑、小檗堿或二者聯(lián)合用藥對PCOS不孕癥的影響”項目中所有受試者均滿足以下條件：1）年齡在20～40歲；2）符合2003年鹿特丹診斷標準[5]；3）至少有一側(cè)輸卵管暢通且宮腔形態(tài)正常；4）患有不孕癥1年以上。按照1：1：1的比例將所有受試者隨機分配到來曲唑+黃連素組或來曲唑+黃連素安慰劑組或來曲唑安慰劑+黃連素組。黃連素或其安慰劑自月經(jīng)周期或撤藥性出血第1天起開始服用，15 g/d，3次/d，連服6個月；來曲唑或其安慰劑在治療周期的前3個月經(jīng)周期第3～7天服用，25 mg/d，如果受試者未受孕，在隨后的3個月開始增服至5 mg。要求夫妻同房2～3次/周，發(fā)現(xiàn)受孕則停止同房。臨床妊娠的確立需在受孕經(jīng)超聲下觀察到可視妊娠囊。主要結(jié)局指標包括活產(chǎn)率、排卵率、妊娠率、流產(chǎn)率及母兒妊娠并發(fā)癥等。該試驗已通過黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會審批，每個參研受試者均簽署知情同意書。研究方案及研究結(jié)果已分別發(fā)表在《BMJ Open》[6]及《Fertility & Sterility》雜志[1]。

12檢測指標

121人體測量學指標包括年齡（year）、身高（cm）、體重（kg）、體重指數(shù)（BMI，體重/身高2）、腰圍（cm）、臀圍（cm）、腰臀比、舒張壓（mmHg）、收縮壓（mmHg）、心率（bpm）、痤瘡評分、多毛評分（采用FerrimanGallwey評分法，評分≥5分診斷為多毛癥）。

122既往病史月經(jīng)初潮年齡及既往流產(chǎn)情況。

123超聲學檢查左右卵巢體積及左右卵巢形態(tài)。

124血清學指標包括月經(jīng)3～7 d的空腹血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、LH/FSH、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）、泌乳素（PRL）、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）以及游離睪酮指數(shù)（FAI，F(xiàn)AI=T×100/SHBG）。

125臨床結(jié)局指標主要結(jié)局指標：活產(chǎn)率。次要結(jié)局指標：排卵率、受孕率、妊娠率、流產(chǎn)率。

126統(tǒng)計學方法采用SAS 92軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料數(shù)據(jù)用率表示，采用卡方檢驗。以P<005為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

21HI組和NonHI組基線特征的差異

HI組腰圍、舒張壓及心率均顯著低于NonHI組（P<005），痤瘡評分、毛發(fā)評分、雙側(cè)卵巢“項鏈征”形態(tài)比例均顯著高于NonHI組（P<005），各組年齡、身高、體重、BMI、臀圍、腰臀比、收縮壓以及雙側(cè)卵巢體積差異均無統(tǒng)計學意義（P>005）。見表1。

3討論

PCOS是以慢性無排卵和高雄激素血癥為特征的一種生殖內(nèi)分泌紊亂疾病。PCOS患者還可伴閉經(jīng)、不孕、肥胖及多毛癥四大特征，也稱之為SteinLeventhal綜合征[7]。多毛癥是指女性出現(xiàn)雄激素依賴性區(qū)域毛發(fā)過度生長、變粗、變黑的一種現(xiàn)象[8]，PCOS是女性多毛癥的最常見病因[9]。多毛癥雖不危及生命，但可嚴重影響患者身心健康，甚至并發(fā)焦慮癥、抑郁癥[10]。PCOS可分為經(jīng)典型和無高雄激素型，故并非所有PCOS患者都伴有多毛癥表現(xiàn)。多毛癥的發(fā)生與血漿游離睪酮水平密切相關(guān)[11]。目前國內(nèi)對PCOS多毛癥的研究較少，因此基于前期大型臨床試驗，以多毛癥為切入點進行探索性研究，為臨床診治PCOS多毛癥患者提供治療有效依據(jù)。

研究表明PCOS患者中多毛癥的發(fā)生比例約為50%～76%[1213]，且多毛癥患者的年齡顯著低于非多毛癥患者[2]。本研究人群多毛癥發(fā)病率為35%，但年齡高低與多毛癥的發(fā)生關(guān)系不大。另有研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者BMI越高，并發(fā)多毛癥、痤瘡或早禿等一系列高雄激素表現(xiàn)的風險越大[1415]，說明多毛癥的發(fā)生與BMI可能有關(guān)。但本研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)多毛癥與BMI具有顯著相關(guān)性。目前現(xiàn)有大部分研究證實，PCOS患者患心血管疾病的風險顯著高于常人[16]。Comim[17]等發(fā)現(xiàn)既往有多毛癥病史的女性更易并發(fā)心腦血管疾病。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)HI組舒張壓顯著低于NonHI組，這與Comim[17]等研究結(jié)果相反，需進一步探明原因。本研究結(jié)果與前人研究結(jié)論不一致的原因很可能與種族差異性有關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)PCOS多毛癥患者較非多毛癥患者的LH、T、FAI水平有所增高，SHBG水平降低[18]。Ozdemir[19]等也證實PCOS多毛癥和總睪酮水平呈正相關(guān)。而本研究中卻發(fā)現(xiàn)2組T、SHBG、FAI水平無明顯差異，這種現(xiàn)象恰好與許多學者的觀點一致，即PCOS血清T水平與PCOS患者多毛癥的發(fā)生并不確定相關(guān)[13，2021]。Slayden[22]等甚至認為高雄激素血癥在非多毛患者中更為嚴重。雄激素受體基因的多樣性影響雄激素代謝過程可對這種現(xiàn)象的發(fā)生做出最佳解釋[2324]。因此PCOS多毛癥和高雄激素血癥的確切關(guān)系有待進一步證實。

本研究發(fā)現(xiàn)PCOS多毛癥受試者與非多毛癥受試者比較具有低受孕率的特點，可能的解釋如下：1）即使多毛癥受試者發(fā)生排卵，但卵子質(zhì)量普遍較低；2）子宮內(nèi)環(huán)境是影響受精卵著床和發(fā)育的重要因素，多毛癥的發(fā)生可能會影響子宮內(nèi)環(huán)境；3）多毛癥受試者同房情況也會影響受孕。

4結(jié)論

盡管我國人群PCOS多毛癥發(fā)生率并不高，但仍會嚴重影響患者生存生命質(zhì)量，應(yīng)引起足夠重視。本研究發(fā)現(xiàn)PCOS多毛癥患者具有較低受孕率的臨床結(jié)局特點，然而仍需大樣本隨機對照臨床試驗進一步證實。

參考文獻

[1]Wu X K，Wang Y Y，Liu J P，et al.Randomized controlled trial of letrozole，berberine，or a combination for infertility in the polycystic ovary syndrome[J].Fertility & Sterility，2016，106（3）：757765.e1.

[2]Keen M A，Shah I H，Sheikh G.Cutaneous Manifestations of Polycystic Ovary Syndrome：A CrossSectional Clinical Study[J].2017，8（2）：104110.

[3]Khomami M B，Tehrani F R，Hashemi S，et al.Of PCOS Symptoms，Hirsutism Has the Most Significant Impact on the Quality of Life of Iranian Women[J].Plos One，2015，10（4）：e0123608.

[4]Ehrmann D A，Liljenquist D R，Kasza K，et al.Prevalence and predictors of the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab，2006，91（1）：4853.

[5]Group E S P C W.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and longterm health risks related to polycystic ovary syndrome[J].Fertility & Sterility，2004，81（1）：1925.

[6]Yan L，Kuang H，Shen W，et al.Letrozole，berberine，or their combination for anovulatory infertility in women with polycystic ovary syndrome：study design of a doubleblind randomised controlled trial[J].Bmj Open，2013，3（11）：e003934.

[7]Irving F S M D，Michael L L M D.Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries[J].American Journal of Obstetrics & Gynecology，1935，29.

[8]Burns T，Breathnach S，Cox N，et al.Rook′s Textbook of Dermatology，Eighth Edition[M].2010.

[9]Homburg R.Antiandrogens in gynaecology：an overview[J].Gynaecology Forum，2001.

[10]郝淑賢，于秋曉，宋茜，等.多囊卵巢綜合征并發(fā)抑郁癥的研究現(xiàn)狀[J].生理科學進展，2017，48（4）：257263.

[11]Pavii'c B D，krgati'c L，Bukvi'c M Z，et al.Hyperandrogenemia association with acne and hirsutism severity in Croatian women with polycystic ovary syndrome[J].Acta Dermatovenerologica Croatica Adc，2013，21（2）：105.

[12]Chang W Y，Knochenhauer E S，Bartolucci A A，et al.Phenotypic spectrum of polycystic ovary syndrome：clinical and biochemical characterization of the three major clinical subgroups[J].Fertility & Sterility，2005，83（6）：17171723.

[13]Azziz R，Woods K S，Reyna R，et al.The Prevalence and Features of the Polycystic Ovary Syndrome in an Unselected Population[J].J Clin Endocrinol Metab，2004，89（6）：27452749.

[14]Yuan C，Liu X，Mao Y，et al.Polycystic ovary syndrome patients with high BMI tend to have functional disorders of androgen excess：a prospective study[J].Journal of Biomedical Research，2016，30（3）：197202.

[15]Franks S，Kiddy D，Sharp P，et al.Obesity and polycystic ovary syndrome.Ann N Y Acad Sci，1991，626：201206.

[16]Glintborg D，Rubin K H，Nybo M，et al.Cardiovascular disease in a nationwide population of Danish women with polycystic ovary syndrome[J].Cardiovascular Diabetology，2018，17（1）：37.

[17]Comim F V，Wippel C S，Copês R M，et al.Higher prevalence of clinical cardiovascular comorbidities in postmenopausal women with selfreported premenopausal hirsutism and/or oligoamenorrhea[J].Dermatoendocrinol，2017，9（1）：e1356517.

[18]戴蓓蓓，任蕓蕓，張玨華，等.多毛和非多毛多囊卵巢綜合征三維能量多普勒超聲及內(nèi)分泌指標特征[J].中國超聲醫(yī)學雜志，2015，31（1）：5356.

[19]zdemir S，zdemir M，Grkemli H，et al.Specific dermatologic features of the polycystic ovary syndrome and its association with biochemical markers of the metabolic syndrome and hyperandrogenism[J].Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica，2010，89（2）：199204.

[20]Demir B，Pasa S，Demir S，et al.Hirsutism score and the severity of hyperandrogenism associated with polycystic ovary syndrome in the southeastern region of Turkey[J].Journal of International Medical Research，2011，39（4）：15291535.

[21]Skrgatic L，Baldani D P，Cerne J Z，et al.CAG repeat polymorphism in androgen receptor gene is not directly associated with polycystic ovary syndrome but influences serum testosterone levels[J].J Steroid Biochem Mol Biol，2012，128（35）：107112.

[22]Slayden S M，Moran C，Jr S W，et al.Hyperandrogenemia in patients presenting with acne[J].Fertility & Sterility，2001，75（5）：889892.

[23]Lin L H，Baracat M C，Maciel G A，et al.Androgen receptor gene polymorphism and polycystic ovary syndrome[J].International Journal of Gynaecology & Obstetrics the Official Organ of the International Federation of Gynaecology & Obstetrics，2013，120（2）：115118.

[24]Zhang C，Dang J，Pei L，et al.Relationship of 2D：4D finger ratio with androgen receptor CAG and GGN repeat polymorphism[J].American Journal of Human Biology，2013，25（1）：101106.

（2018-05-17收稿責任編輯：徐穎）