長(zhǎng)春新堿聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療11例嬰兒期Kasabach?Merritt綜合征

肖媛媛 徐子剛 徐哲 向欣 劉盈 馬琳 楊舟

100045北京，國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科

Kasabach?Merritt綜合征又稱血管瘤伴血小板減少綜合征（Kasabach?Merrittsyndrome，K?M綜合征），即血管瘤和血管畸形伴發(fā)血小板減少，多為卡波西樣血管內(nèi)皮瘤（KHE）導(dǎo)致，表現(xiàn)為瘤體迅速增大，血小板迅速減少，微血管病性溶血性貧血，消耗性凝血功能障礙和低纖維蛋白原血癥，病情的發(fā)生、發(fā)展異常兇險(xiǎn)，易出現(xiàn)危及生命的多器官出血，約80%發(fā)生在生后第1年，病死率為10%～37%［1］。我們總結(jié)11例K?M綜合征患兒的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療方法及轉(zhuǎn)歸，探討K?M綜合征的有效治療方案。

一、一般資料

分析2015年6月至2017年6月在我科診斷、治療及隨訪的K?M綜合征患兒11例。男4例，女7例，就診年齡1～212（87.91±72.01）d，血管瘤發(fā)病年齡為1～46（9.27±15.87）d，血小板下降的年齡為1～212（79.18±69.44）d。

二、臨床資料

1.皮損外觀：瘤體多呈紫紅色斑塊，質(zhì)地偏硬（圖1），其中5例瘤體周圍伴有皮膚紫癜。1例合并淋巴管瘤，臨床表現(xiàn)為暗紅色斑塊旁皮色質(zhì)韌腫物。

2.皮損部位：11例患兒中皮損位于頭頸部3例，四肢3例，軀干部5例。2例僅侵犯淺層皮膚或皮下組織，其他9例廣泛侵犯肌肉及相鄰骨骼。

3.血液系統(tǒng)改變：11例均有明顯血小板減少、貧血，9例伴消耗性凝血功能不全?；純菏自\血常規(guī)檢查示血小板計(jì)數(shù)（4～32）×109/L，血紅蛋白67～110 g/L，凝血功能檢查顯示纖維蛋白原0.55～3.62 g/L。

4.影像學(xué)資料：11例均行B型超聲檢查，提示軟組織增厚，血供豐富，邊界不清，考慮血管瘤。4例行增強(qiáng)CT，提示腫瘤處高密度影。7例行增強(qiáng)磁共振成像（MRI），提示彌漫增厚的軟組織密度影，增強(qiáng)后瘤灶明顯強(qiáng)化。

三、診斷及治療

5例在治療后期血小板穩(wěn)定后進(jìn)行皮損組織病理檢查，結(jié)果均顯示為KHE：腫瘤位于真皮下層，由內(nèi)皮細(xì)胞、毛細(xì)血管和裂隙樣管腔組成，可見上皮樣細(xì)胞巢。另6例無法行病理檢查，根據(jù)臨床表現(xiàn)、血小板計(jì)數(shù)及影像學(xué)檢查結(jié)果，診斷為K?M綜合征。

患兒接受治療時(shí)的年齡為5～212（88.27±71.54）d，口服潑尼松起始劑量為2 ～ 5mg·kg?1·d?1，同時(shí)靜脈注射長(zhǎng)春新堿0.05mg/kg，每周1次，連續(xù)6～8次，以后根據(jù)皮損恢復(fù)情況改為每月1次，再應(yīng)用1～4次。治療結(jié)果見圖1。1例患兒治療共5周后，血小板仍沒有恢復(fù)正常，聯(lián)合使用靜脈栓塞后，血小板恢復(fù)正常，并可維持。10例患兒治療（1.8±1.23）周后血小板計(jì)數(shù)達(dá)到正常水平，治療（3.6±1.26）周后纖維蛋白原恢復(fù)正常，治療（3.9±0.74）周后血管瘤開始軟化或縮小。合并淋巴管瘤的例1血管瘤部分變軟，淋巴管瘤無變化。10例治療有效的患兒應(yīng)用長(zhǎng)春新堿治療（8.4±1.84）次。10例患兒治療至第5周時(shí)開始，潑尼松每2～4周減量25%，減至0.5 ～ 1mg·kg?1·d?1后維持治療，此后每3個(gè)月減少12.5%。潑尼松減量期間，血管瘤也可明顯縮小。例2在治療18個(gè)月后，病情出現(xiàn)反復(fù)，患側(cè)下肢疼痛，行走受限，但血小板正常；增強(qiáng)MRI顯示，腫瘤向內(nèi)生長(zhǎng)侵犯脛骨。再次加用長(zhǎng)春新堿每周1次，連續(xù)6次后，臨床癥狀緩解不明顯，換用西羅莫司1mg/（m2·d）治療1周后，殘余瘤體明顯變軟，患兒可正常行走，此后維持西羅莫司治療，目前正在隨訪中。

四、不良反應(yīng)及隨訪

11例患兒治療2個(gè)月后，均出現(xiàn)庫(kù)欣貌，但減量及停藥后癥狀逐漸消失。均未出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)、消化道癥狀、骨髓抑制或脫發(fā)等不良反應(yīng)。治療期間全部患兒每月復(fù)查肝、腎功能和血糖、電解質(zhì)及血常規(guī)，除血小板外，其他均未出現(xiàn)異常。

截至2018年6月，全部患兒均在隨訪中，其中9例治療有效的患者在治療（21.0±3.16）個(gè)月后已停用全部藥物。停藥后，腫瘤未再增大，血小板持續(xù)穩(wěn)定。1例改用西羅莫司治療的患者，目前尚未停藥。1例在聯(lián)合靜脈栓塞治療后，局部皮損破潰，經(jīng)抗感染清創(chuàng)后，皮損減輕，同時(shí)血小板趨于穩(wěn)定，此后，逐漸停用全部藥物。

圖1 4例Kasabach?Merritt綜合征患兒治療前后對(duì)比 例1治療前右膝關(guān)節(jié)呈屈曲狀無法伸直；治療21個(gè)月后，血管瘤有明顯消退，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)自如。例2治療前，由于瘤體腫大，左下肢明顯較右下肢粗壯；治療18個(gè)月后，雙下肢粗細(xì)基本一致。例3治療前瘤體腫大伴水腫，陰莖及陰囊明顯腫大；治療18個(gè)月后，瘤體明顯縮小，水腫消失，陰囊及陰莖恢復(fù)正常形態(tài)。例4治療前瘤體腫大伴水腫，髖關(guān)節(jié)外展費(fèi)力；治療12個(gè)月后，瘤體縮小，髖關(guān)節(jié)外展自如

五、討論

本病治療的主要目的在于縮小瘤體，控制血小板數(shù)量和減少出血。盡管國(guó)內(nèi)外專家已制定了相關(guān)共識(shí)［2?3］，但本病的治療指南仍處于研討中。單純使用糖皮質(zhì)激素治療K?M綜合征的有效率從完全無效到完全治愈不等，平均有效率為70%［4?5］。很多學(xué)者推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)春新堿作為本病的一線治療方案［2，6?7］。長(zhǎng)春新堿的推薦治療劑量為每次0.03～0.05mg/kg，開始為每周1次，腫瘤明顯縮小后根據(jù)具體情況適當(dāng)延長(zhǎng)用藥間隔。在本組患兒中，我們采用糖皮質(zhì)激素2 ～ 5mg·kg?1·d?1聯(lián)合長(zhǎng)春新堿每次0.05mg/kg每周1次治療，在瘤體縮小及血小板穩(wěn)定后，根據(jù)具體情況逐步減少糖皮質(zhì)激素的使用劑量。10例治療好轉(zhuǎn)的患兒，長(zhǎng)春新堿注射治療（8.0±1.89）次，治療期間除糖皮質(zhì)激素相關(guān)的不良反應(yīng)外，未出現(xiàn)其他不適。經(jīng)治療后11例患兒正常存活，3例已經(jīng)停止治療。這些患兒血管瘤均縮小，血小板穩(wěn)定，與文獻(xiàn)報(bào)道基本吻合［8］。但合并淋巴管瘤的例1患兒停藥時(shí)（治療21個(gè)月）血管瘤明顯縮小，而淋巴管瘤無任何改變。例2在治療18個(gè)月時(shí)出現(xiàn)病情反復(fù)，再次應(yīng)用長(zhǎng)春新堿效果不明顯，換用口服西羅莫司后，臨床癥狀明顯改善，提示當(dāng)KHE明顯增生但不伴有K?M綜合征時(shí)，如果無手術(shù)指征，可考慮口服西羅莫司治療，而常規(guī)糖皮質(zhì)激素合并長(zhǎng)春新堿對(duì)此治療效果欠佳。有學(xué)者把口服西羅莫司作為應(yīng)用糖皮質(zhì)激素合并長(zhǎng)春新堿治療K?M綜合征失敗的替代藥品［8?9］。

采用潑尼松2～4mg·kg?1·d?1聯(lián)合長(zhǎng)春新堿治療［10?13］一般可控制K?M綜合征病情。而單純采用潑尼松4～5mg·kg?1·d?1或地塞米松1mg·kg?1·d?1治療時(shí)［8，14?16］，無法控制病情，加用長(zhǎng)春新堿治療后大部分患兒的病情得以控制，但仍有少數(shù)患兒需要加用靜脈栓塞或者換用西羅莫司才得以控制病情。本組患兒中也有1例開始應(yīng)用潑尼松5mg·kg?1·d?1聯(lián)合長(zhǎng)春新堿治療無效后，加用靜脈栓塞治療，病情才得以穩(wěn)定；1例患兒雖然治療初期有效，但在病程后期需換用西羅莫司才得以控制瘤體增長(zhǎng)。而其他8例患兒在初期應(yīng)用潑尼松2～4mg·kg?1·d?1并聯(lián)合長(zhǎng)春新堿治療后，病情即可得到控制，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［10?16］。因此，在衡量使用糖皮質(zhì)激素的效果及可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)后，建議在治療初期應(yīng)用潑尼松2～4mg·kg?1·d?1聯(lián)合長(zhǎng)春新堿治療，若應(yīng)用5周后病情仍不穩(wěn)定，可考慮加用靜脈栓塞治療或換為西羅莫司治療。對(duì)于本病而言，單純?cè)黾犹瞧べ|(zhì)激素的治療劑量效果并不肯定，同時(shí)可能增大患兒繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)，故不推薦這種治療方案。

既往文獻(xiàn)報(bào)道長(zhǎng)春新堿可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)僅表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)，如便秘、腹瀉等［8，15］，尚未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。本組患兒在治療過程中，均未出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)春新堿對(duì)K?M綜合征療效顯著；療效不明顯時(shí)，可考慮加用靜脈栓塞或者換用西羅莫司治療。