運(yùn)動(dòng)對(duì)阿爾茲海默癥患者認(rèn)知功能影響的系統(tǒng)回顧和薈萃分析

趙蘭，王彤

阿爾茲海默病(Alzheimer's disease,AD)是最常見的老年癡呆類型，發(fā)病率與年齡存在正相關(guān)性[1-2]。臨床主要特征為精神行為異常、認(rèn)知功能障礙、生活能力減退，并且AD的病程呈漸進(jìn)性和非可逆性，發(fā)病常很隱匿[3-4]。多年以來，治療AD的藥物包括抗精神病藥和抗焦慮藥，僅有少數(shù)藥物被可以用于治療老年癡呆，主要是膽堿脂酶抑制劑和谷氨酰能阻斷劑。然而藥物治療效果一般，并且沒有藥物可以逆轉(zhuǎn)癡呆[5]。缺乏運(yùn)動(dòng)是老年人和AD患者認(rèn)知功能減退的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素[2,6]。過去十年中曾反復(fù)報(bào)道，物理運(yùn)動(dòng)可有效干預(yù)神經(jīng)退行性疾病，延緩其進(jìn)展[7-8]。近期，許多研究顯示運(yùn)動(dòng)可以預(yù)防AD的發(fā)生[9-11]。雖然有一些系統(tǒng)評(píng)論[12-13]，運(yùn)動(dòng)使AD患者的認(rèn)知功能得到改善，但由于研究設(shè)計(jì)的異質(zhì)性和患者數(shù)量有限，運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)AD患者記憶力改善的效果仍有不確定性。因此，為了更好地呈現(xiàn)目前有用的臨床證據(jù)，并為今后的研究提供基礎(chǔ)，我們對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析，來總結(jié)目前的證據(jù)和評(píng)估運(yùn)動(dòng)介入對(duì)于AD患者認(rèn)知改善的影響的臨床功效證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 搜集已公開發(fā)表的關(guān)于比較運(yùn)動(dòng)和常規(guī)治療(非運(yùn)動(dòng))干預(yù)下的認(rèn)知功能改善作用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究。檢索截止于2017年11月前公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)。搜索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)以及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)。關(guān)鍵詞和摘要的搜索詞為阿爾茨海默病和(物理運(yùn)動(dòng)或有氧運(yùn)動(dòng))。納入標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：研究比較的是在運(yùn)動(dòng)和常規(guī)治療(非運(yùn)動(dòng))干預(yù)下的效用；觀察比較指標(biāo)為患者認(rèn)知功能評(píng)分的改善。排除標(biāo)準(zhǔn)：病例報(bào)告及分析、學(xué)術(shù)報(bào)告和非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。采用Ah-See等[14]報(bào)道的評(píng)分方法對(duì)RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分，該評(píng)分方法滿分12分[15]。

表1 納入薈萃分析的研究的相關(guān)資料

ADS 6(Amsterdam Dementia Screening Test): 阿姆斯特丹癡呆檢查測(cè)量 6; ADAS-Cog(Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive subscale):AD認(rèn)知功能評(píng)定量表; ERFC(Rapid Evaluation of Cognitive Functions, ERFC): 快速評(píng)估認(rèn)知功能; ADLs (Alzheimer's disease cooperative-study-activities of daily living): 日常生活活動(dòng)量表; TSI(Test for Severe Impairment): 嚴(yán)重?fù)p害測(cè)量; ABRS(Agitated Behavior Rating Scale): 焦慮行為評(píng)定量表; NPI(Neuro Psychiatric Inventory): 精神行為癥狀問卷量表

圖1 運(yùn)動(dòng)對(duì)所有納入文獻(xiàn)AD患者 認(rèn)知功能影響(森林圖)

1.2 方法 當(dāng)所有相關(guān)的全文期刊被收集后，由2個(gè)審稿人對(duì)每個(gè)被納入的論文的參考列表進(jìn)行仔細(xì)檢查，以防有研究被遺漏。每個(gè)研究都被輸入數(shù)據(jù)庫管理器，剔除重復(fù)內(nèi)容。若出現(xiàn)有疑問時(shí)，需與第三者討論解決。以下所有相關(guān)文章的選擇部分，兩個(gè)作者提取所有的數(shù)據(jù)到一個(gè)預(yù)先設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)表。提取臨床效應(yīng)數(shù)據(jù)(患者的認(rèn)知分?jǐn)?shù)改變)作為觀察指標(biāo)。收集的數(shù)據(jù)還包括(作者、出版年份、干預(yù)措施、平均年齡、樣本量大小及結(jié)果評(píng)分。認(rèn)知分?jǐn)?shù)的改變?cè)u(píng)分量表包括：簡(jiǎn)明精神狀態(tài)評(píng)分量表(Mini-mental state examination, MMSE), 快速評(píng)估認(rèn)知功能量表(Rapid Evaluation of Cognitive Functions, ERFC), 嚴(yán)重?fù)p害測(cè)量(Test for Severe Impairment, TSI)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析[16]。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性使用I2分析和χ2檢驗(yàn)來量化。對(duì)于連續(xù)性結(jié)果使用不同的測(cè)量(MMSE,ERFC,TSI)，使用D-L隨機(jī)模式來合并標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD) (I2>50%)。使用Cochrane Risk偏倚工具來評(píng)定方法學(xué)的質(zhì)量，包括跟蹤的順序，分配隱藏，盲法，不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)，選擇性結(jié)果報(bào)告，和其他來源的偏倚。檢驗(yàn)水準(zhǔn)P<0.05。

2 結(jié)果

初步檢索了1158篇文章，包含12篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(7篇國(guó)外研究，5篇國(guó)內(nèi)研究)[17-28]。448名患者參加，225名進(jìn)入實(shí)驗(yàn)組，223名進(jìn)入對(duì)照組。這12篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中患者平均的年齡是75.8±6.8歲。研究特性見表1。

2.1 認(rèn)知功能評(píng)分改善的分析 在這些組間，運(yùn)動(dòng)組的認(rèn)知分?jǐn)?shù)有較大的提高 (SMD=1.54, 95% CI[0.99, 2.09],P<0.001, I2=84%) ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

圖4 國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn)異質(zhì)性比較(森林圖)

2.2 納入研究質(zhì)量 研究報(bào)告的選擇性結(jié)果報(bào)告的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。然而僅有1篇研究使用的雙盲試驗(yàn)[17]?；颊卟⒉皇菍?duì)于運(yùn)動(dòng)干預(yù)一無所知，這會(huì)導(dǎo)致傾向性的主觀評(píng)估。總體來說，對(duì)于納入的研究，存在中等的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。見圖2，3。

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

圖3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

2.3 異質(zhì)性分析 研究發(fā)現(xiàn)總體數(shù)據(jù)中的異質(zhì)性較高，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)人群研究異質(zhì)性低，而國(guó)外人群研究異質(zhì)性較高。見圖4。

3 討論

本研究系統(tǒng)回顧的主要目的是明確運(yùn)動(dòng)干預(yù)是否可以改善AD患者的認(rèn)知功能。我們薈萃分析中包含了12篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組相比對(duì)照組認(rèn)知功能評(píng)分的提高更加明顯。運(yùn)動(dòng)的干預(yù)對(duì)AD患者的認(rèn)知功能有著積極的影響。

研究發(fā)現(xiàn)總體數(shù)據(jù)中的異質(zhì)性較高，考慮與國(guó)內(nèi)外人群、評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)有一定的關(guān)系，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)人群研究異質(zhì)性低，而國(guó)外人群研究異質(zhì)性較高，考慮原因：①國(guó)內(nèi)研究，來源于同一課題組，并且采用同一評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)( 國(guó)內(nèi)研究來源于國(guó)家自然科學(xué)基金(30901578)，是一個(gè)多中心研究，采用不同的有氧訓(xùn)練方式對(duì)AD患者進(jìn)行訓(xùn)練，均采用MMSE評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分)；②國(guó)外研究，可能納入的研究存在不同地區(qū)，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)也不同。

運(yùn)動(dòng)是一種可重復(fù)的有明確目標(biāo)的活動(dòng)，可以改善身體機(jī)能，可以起到保護(hù)并防止神經(jīng)退行性疾病的認(rèn)知功能下降[29]。目前有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)AD認(rèn)知功能的改善作用被證實(shí)是可行、有效的，但是沒有關(guān)于改善AD患者臨床結(jié)果的最佳運(yùn)動(dòng)方案的共識(shí)。簡(jiǎn)單的長(zhǎng)期有規(guī)律的步行在AD研究中[20,22]，可以減少AD患者認(rèn)知功能下降，騎車訓(xùn)練[27]、跳舞[23]、平衡球訓(xùn)練[21]對(duì)于AD患者認(rèn)知功能的改善亦有報(bào)道。然而對(duì)于運(yùn)動(dòng)時(shí)間、強(qiáng)度仍沒有統(tǒng)一。在本研究納入的研究中，大多數(shù)患者被要求需訓(xùn)練至少30min，每周3次[17-18,20-23,25-28]，或60min/d[19,24]，或至少進(jìn)行150min中等強(qiáng)度的物理訓(xùn)練/周，共進(jìn)行12～24周的時(shí)間。

雖然運(yùn)動(dòng)對(duì)于老年大腦或癡呆的有益影響沒有得到很好的解釋，但是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可以激活成年大鼠的神經(jīng)[30]，或者可以增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的神經(jīng)可塑性[31]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，經(jīng)有氧訓(xùn)練后，AD模型大鼠后海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡顯著減少，大鼠新生神經(jīng)元突起生長(zhǎng)和存活顯著改善[32-34]，提示有氧訓(xùn)練對(duì)AD模型大鼠的認(rèn)知功能有改進(jìn)作用。人體研究中使用14C標(biāo)記，表明海馬區(qū)神經(jīng)持續(xù)發(fā)生，直至晚年才停止[35]。目前形態(tài)學(xué)方法在運(yùn)動(dòng)研究中得到應(yīng)用，使用磁共振成像的灰質(zhì)和白質(zhì)彌散成像，觀察海馬區(qū)功能和灌注成像[36-37]。超過1年的輕-中度強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)，可以防止海馬區(qū)體積萎縮[38]。近期一項(xiàng)通過MRI測(cè)量的運(yùn)動(dòng)相關(guān)白質(zhì)改變的薈萃分析顯示，運(yùn)動(dòng)有改善作用，但研究結(jié)論尚不一致[39]。

本研究的局限性在于：第一，各組的樣本量較小。因納入研究的樣本量小，研究結(jié)果應(yīng)作為參考。第二，大部分研究對(duì)參與者并沒有實(shí)施盲法，并且存在爭(zhēng)論，一些主觀傾向性的評(píng)估，如沮喪，可能會(huì)影響評(píng)分結(jié)果。所以需要設(shè)計(jì)較完美的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。第三，我們的薈萃分析因?yàn)閿?shù)據(jù)有限，是不可能對(duì)最佳運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案提出一個(gè)強(qiáng)有力建議的。第四，納入研究的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)有所不同，可能導(dǎo)致異質(zhì)性偏高。第五，本研究中存在不同種族人群，對(duì)分析結(jié)果的偏倚存在一定的影響。

4 結(jié)論

本薈萃分析表明，運(yùn)動(dòng)組比對(duì)照組更明顯的增加AD患者認(rèn)知功能的評(píng)分。運(yùn)動(dòng)的干預(yù)對(duì)AD患者的認(rèn)知功能有積極的影響。但是我們還需要更多的數(shù)據(jù)和改進(jìn)的研究設(shè)計(jì)， 探索對(duì)于AD患者認(rèn)知改善最佳的運(yùn)動(dòng)方式與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度。