安非他酮緩釋片與帕羅西汀治療帕金森病抑郁的對(duì)照研究

廉鵬 孫夢(mèng)夢(mèng) 馮琳 馮曉莉 張燦文

[摘要]目的 比較安非他酮緩釋片和帕羅西汀對(duì)改善帕金森病患者抑郁和生活質(zhì)量的療效。方法 于2016年2月～2017年9月選取在泰安市精神病院門診及住院的42例帕金森病抑郁患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，每組各21例。研究組使用安非他酮緩釋片治療，對(duì)照組使用帕羅西汀治療，療程均為6周。采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)定抑郁變化程度，帕金森病綜合評(píng)分（UPDRS）第三分量表評(píng)定運(yùn)動(dòng)功能，39項(xiàng)帕金森病調(diào)查問卷評(píng)分（PDQ-39）評(píng)定生活質(zhì)量變化。結(jié)果 治療前，兩組的HAMD、UPDRS、PDQ-39評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療2、4、6周后，兩組的HAMD評(píng)分均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），兩組的HAMD評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；研究組的UPDRS第三分量表、PDQ-39評(píng)分第2、4、6周均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），對(duì)照組與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 安非他酮緩釋片不但能改善帕金森病抑郁患者情緒，還能改善帕金森病抑郁患者的運(yùn)動(dòng)癥狀和生活質(zhì)量，值得推廣。

[關(guān)鍵詞]安非他酮緩釋片；抑郁；運(yùn)動(dòng)障礙；生活質(zhì)量

[中圖分類號(hào)] R749.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）5（a）-0147-04

[Abstract]Objective To compare the efficacy of Bupropion Sustained-Release Tablets and Paroxetine in improving depression and quality of life in the patients with Parkinson′s disease.Methods From February 2016 to September 2017，42 patients with Parkinson′s disease complicated with depression who were were admitted to the outpatient and inpatient in Tai′an Psychiatric Hospital were selected.The random number table was used to divide them into study group and control group，21 patients in each group.The study group was given Bupropion Sustained-Release Tablets for treatment，and the control group was given Paroxetine for treatment.The course of treatment was 6 weeks.The degree of depression changes was assessed by the Hamilton Depression Scale（HAMD）.The third subscale of the comprehensive Parkinson′s disease rating Scale （UPDRS） was used to assess motor function.39-item Parkinson′s disease questionnaire （PDQ-39） scores were used to assess the changes in quality of life.Results Before treatment，the scores of HAMD，UPDRS，and PDQ-39 in the two groups of patients were compared，and the differences were not statistically significant（P>0.05）.After 2，4，and 6 weeks of treatment，the HAMD scores in both groups were significantly lower than those before treatment，and the differences were statistically significant（P<0.01）.There was no statistically significant difference in HAMD scores between the two groups（P>0.05）；the third subscale of UPDRS and PDQ-39 score in the study group at 2，4 and 6 weeks were significantly lower than those before treatment（P<0.01）.There was no statistically significant difference in the control group compared with that before treatment（P>0.05）.Conclusion Bupropion Sustained-Release Tablets can not only improve the depression of the patients with Parkinson′s disease，but also improve the motor symptoms and quality of life in the patients with Parkinson′s disease and depression，which is worthy of promotion.

[Key words]Bupropion Sustained-Release Tablets；Depression；Dyskinesia；Quality of life

帕金森病（PD）是發(fā)病率最高的神經(jīng)變性疾病之一，其典型癥狀包括靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)減少和姿勢(shì)反應(yīng)障礙[1]。除運(yùn)動(dòng)功能障礙外，PD伴發(fā)抑郁（Parkinson′s disease depression，PDD）是PD患者最常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，有報(bào)道PD病患者抑郁障礙的發(fā)生率為30%～40%[2]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，增加致殘率及社會(huì)負(fù)擔(dān)。目前大多數(shù)認(rèn)為選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）類抗抑郁藥是治療PDD的主要藥物，而SSRIs類藥物治療PDD的療效并不確定，還可能加重PD的運(yùn)動(dòng)癥狀特別是震顫[3]。安非他酮是一種新型的去甲腎上腺素（NE）與多巴胺（DA）再攝取抑制劑（NDRI），增加DA、NE的功能，而發(fā)揮抗抑郁作用，這一機(jī)制有別于其他抗抑郁藥，為安非他酮治療PDD應(yīng)用提供了獨(dú)特的價(jià)值，可以作為DA激動(dòng)劑調(diào)節(jié)PD病的運(yùn)動(dòng)功能障礙[4]。本研究通過安非他酮緩釋片和帕羅西汀對(duì)治療PDD療效和生活質(zhì)量的比較，探討安非他酮治療PDD的臨床療效和生活質(zhì)量的改善，為PDD的治療提供更多的選擇。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年2月～2017年9月在泰安市精神病醫(yī)院門診及住院PDD患者42例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，每組各21名。研究組男15例，女6例，平均年齡（64.6±2.4）歲。對(duì)照組男15例，女6例，平均年齡（64.4±2.4）歲。兩組患者的病程、年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

①PD診斷符合2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙及PD學(xué)組制定的PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。②抑郁障礙篩選標(biāo)準(zhǔn)：漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)≥17分為中度抑郁以上。

1.3治療方法

兩組均根據(jù)患者病情采用多巴絲肼片、苯海索等常規(guī)抗帕金森藥物治療。研究組使用安非他酮緩釋片（商品名：樂孚亭，萬特制藥海南有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055847，規(guī)格：150 mg/ 片）起始劑量150 mg/d服用至少3 d后可逐漸增加至300 mg/d。對(duì)照組使用帕羅西汀（商品名：樂友，浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031106，規(guī)格：20 mg/片）起始劑量10 mg/d，2周內(nèi)根據(jù)病情變化逐漸增加至30～40 mg/d，兩組療程均為6周。如患者出現(xiàn)嚴(yán)重失眠可以合并苯二氮類藥物，除此外不再合并其他抗抑郁藥和抗精神病藥。

1.4觀察指標(biāo)和臨床評(píng)估

由兩名精神科醫(yī)師于藥物治療前，治療2、4、6周后采用HAMD[6]評(píng)定患者的抑郁情況；兩名精神科醫(yī)師經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師培訓(xùn)后行PD綜合評(píng)分量表（UPDRS）第三分量表[7]評(píng)定運(yùn)動(dòng)功能，癥狀越重評(píng)分越高；患者自評(píng)39項(xiàng)PD調(diào)查問卷（PDQ-39）[8]評(píng)定生活質(zhì)量（從運(yùn)動(dòng)、日常生活活動(dòng)、情感狀態(tài)、病恥感、社會(huì)支持、認(rèn)知、交流及身體不適等類別評(píng)價(jià)），分值越高生活質(zhì)量越低。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

治療前，兩組的HAMD、UPDRS、PDQ-39評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療2、4、6周后兩組的HAMD評(píng)分均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），兩組的HAMD評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；對(duì)照組治療2、4、6周后UPDRSⅢ評(píng)分、PDQ-39評(píng)分與治療前比較均無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），研究組治療2、4、6周后UPDRSⅢ評(píng)分、PDQ-39評(píng)分均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。對(duì)照組治療2、4、6周后PDQ-39評(píng)分與治療前比較均無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；研究組治療2、4、6周后UPDRSⅢ評(píng)分均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。研究組治療2、4、6周后HAMD 評(píng)分與對(duì)照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），UPDRS、PDQ-39評(píng)分與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

3討論

PD是一種發(fā)生于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要病理改變?yōu)橹心X黑質(zhì)致密部DA神經(jīng)元變性、死亡和胞質(zhì)中Lewy小體形成[9]。PD運(yùn)動(dòng)障礙主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)平衡障礙，不但給患者帶來病恥感同時(shí)也會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)，發(fā)病率明顯上升，給患者家庭和社會(huì)帶來了沉重負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[10]。PDD是PD患者最常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，可導(dǎo)致患者生命質(zhì)量下降、還會(huì)加速患者認(rèn)知功能的下降、自殺風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。PDD的發(fā)病機(jī)制目前未完全清楚，大多數(shù)研究認(rèn)為PD的病理改變主要在黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)，而基底核團(tuán)以含單胺能性神經(jīng)元為主，多個(gè)單胺系統(tǒng)的變性與邊緣葉-皮質(zhì)紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路形成錯(cuò)綜復(fù)雜的聯(lián)系，導(dǎo)致PD患者存在產(chǎn)生抑郁癥的病理生化基礎(chǔ)[12]，DA是一種控制情感活動(dòng)的神經(jīng)遞質(zhì)，中腦邊緣系統(tǒng)DA通路及中腦前額葉DA通路的缺陷與情感、行為及認(rèn)知障礙有關(guān)。另外心理社會(huì)因素如運(yùn)動(dòng)障礙帶來的病恥感、生活質(zhì)量的下降、認(rèn)知功能降低等也參與致病。大多數(shù)PD患者，總體年齡偏大，本身多伴有軀體化癥狀，且對(duì)藥物的耐受性和不良反應(yīng)比較敏感。目前對(duì)PDD的藥物治療大多數(shù)以SSRIs類抗抑郁藥為主，但是有些研究認(rèn)為SSRIs類抗抑郁藥對(duì)PDD的療效不確切[13]。如帕羅西汀常見的不良反應(yīng)有口干、食欲缺乏、惡心、無力、失眠，少數(shù)病例可見焦慮、頭痛，有些報(bào)道提示帕羅西汀可引發(fā)錐體外系反應(yīng)，這些反應(yīng)一方面增加了服藥的依從性，另一方面可能增加PD的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀。目前，DA的替代治療是PD的最重要的治療方法可補(bǔ)充DA的不足長(zhǎng)期服用左旋多巴可引起劑末現(xiàn)象、開關(guān)現(xiàn)象和運(yùn)動(dòng)障礙[14]。伴隨著DA受體的激動(dòng)劑的出現(xiàn)可以通過直接刺激突觸后膜的DA受體發(fā)揮作用，改善了左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，所以DA受體的激動(dòng)劑逐漸成為治療PD的另一大類重要的藥物。另外有些研究認(rèn)為DA激動(dòng)劑如普拉克索對(duì)PDD能夠減輕抑郁癥狀和提高運(yùn)動(dòng)功能[15]，普拉克索早治療早期可改善運(yùn)動(dòng)遲緩、肢體震顫等運(yùn)動(dòng)癥狀，另外普拉克索通過對(duì)海馬、杏仁核等區(qū)域DA D2、D3受體的激動(dòng)從而改善患者的焦慮、抑郁非運(yùn)動(dòng)癥狀，但是一般需要連續(xù)服用8周以上，短期內(nèi)對(duì)抑郁癥狀的改善不明顯[16]。但是還沒有大樣本研究DA類抗抑郁藥物（安非他酮）的效果。

本研究主要著眼于PD及PDD的發(fā)病的生化基礎(chǔ)上，力求找到對(duì)PDD的抑郁癥狀及運(yùn)動(dòng)癥狀的最佳治療方案。安非他酮是一種新型的NE）與DA再攝取抑制劑（NDRI）。安非他酮主要是通過抑制NE和DA的再攝取，增加突觸間隙的相應(yīng)遞質(zhì)的濃度從而增強(qiáng)NE及DA能神經(jīng)功能，從而發(fā)揮抗抑郁作用，而安非他酮對(duì)突觸前和突觸后5-HT神經(jīng)傳遞幾乎無影響，對(duì)5-HT受體及組胺受體以及突觸后受體均缺乏一定的親和力，所以不良反應(yīng)較輕微[17]。本研究通過對(duì)照SSRIs類抗抑郁藥帕羅西汀與NDRI類抗抑郁藥物安非他酮緩釋片對(duì)PDD的抑郁癥狀的改善、運(yùn)動(dòng)功能的改變及對(duì)生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)和改變，提示帕羅西汀、安非他酮緩釋片都可以改善PDD抑郁癥狀。另外本研究還發(fā)現(xiàn)安非他酮緩釋片不但可以改善PDD患者的抑郁癥狀，早期還可以改善PDD患者的運(yùn)動(dòng)遲緩、肢體震顫等運(yùn)動(dòng)癥狀，從而有效提高他們的生活質(zhì)量，從而更加有效改善抑郁。安非他酮是一種單環(huán)胺酮化合物，屬于NE、DA再攝取抑制劑，對(duì)NE、DA再攝取有抑制作用，對(duì)5-HT再攝取無抑制作用，無抗膽堿作用[17]，由于藥理機(jī)制獨(dú)特，可能對(duì)PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀協(xié)同作用，本研究證實(shí)這一設(shè)想，安非他酮在改善PDD抑郁癥狀同時(shí)改善運(yùn)動(dòng)癥狀，從而更加有效提高生活質(zhì)量，提高用藥依從性，值得臨床推廣。

本研究結(jié)果顯示，兩藥都可以早期改善PDD患者的抑郁癥狀，NDRI類藥物安非他酮由于作用機(jī)制不同，對(duì)5-HT再攝取無抑制作用，對(duì)5-HT2受體、α2受體無明顯作用，無抗膽堿能作用，可明顯阻滯DA的回收[17]。其通過減少DA能及β-腎上腺素能受體數(shù)量。從而產(chǎn)生NE能受體下調(diào)而起作用，其具有抗抑郁作用，而無抗 膽堿能作用、心血管毒性和鎮(zhèn)靜作用。安非他酮在治療PDD具有與SSRIS類藥物獨(dú)特的優(yōu)越性，治療的安全性、耐受性，及獨(dú)特的對(duì)DA作用機(jī)制，早期改善PDD患者的日常活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)功能，提升生活質(zhì)量，對(duì)抑郁的改善起到明顯的協(xié)同功能。與DA激動(dòng)劑如普拉克索治療PDD具有確切的較早期抗抑郁效果，從而對(duì)PDD的運(yùn)動(dòng)癥狀和抑郁癥狀獨(dú)具的治療效果為PDD患者的治療提供了一條新的治療方法。但是本研究，樣本量偏小，對(duì)照研究難以有效避免研究者偏倚，因此在今后有必要進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲的研究進(jìn)一步證實(shí)。

本研究結(jié)果顯示，安非他酮由于作用機(jī)制獨(dú)特比SSRIs類抗抑郁藥帕羅西汀具有抗抑郁作用確切、快速、安全，而且對(duì)帕金森的運(yùn)動(dòng)障礙具有很好的協(xié)同、治療效果，比傳統(tǒng)SSRIs 類抗抑郁藥如帕羅西汀治療PDD，具有副反應(yīng)輕、耐受強(qiáng)，相對(duì)于一些普拉克索治療PDD的研究具有早期改善情緒的作用，特別是對(duì)于老年期抑郁伴有軀體化疾病的患者提供一條安全有效的治療方法，為臨床工作提供新的思路。

安非他酮緩釋片不但能改善PDD患者情緒，還能改善PDD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀和生活質(zhì)量，副反應(yīng)輕微，值得推廣。

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