幽門螺桿菌感染、高敏C反應(yīng)蛋白水平與心臟X綜合征關(guān)系的研究

李世敬 張麗萍 潘黎明 馮靜 王軍 鄒愛(ài)春 王德昭

[摘要] 目的 探討幽門螺桿菌（Hp）感染、高敏C反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）水平與心臟X綜合征（CSX）的相關(guān)性。 方法 回顧性分析2012年1月～2016年12月北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院CSX患者78例（CSX組）的臨床資料，另選取健康體檢者80例為對(duì)照組。所有入組者均行13C呼氣試驗(yàn)及Hs-CRP水平測(cè)定，同時(shí)收集病史、血常規(guī)、血生化、血糖、尿微量白蛋白、糖化血紅蛋白以及頸動(dòng)脈硬化等指標(biāo)。評(píng)價(jià)Hp感染、Hs-CRP水平與CSX的相關(guān)性。 結(jié)果 ①CSX組Hp感染、Hs-CRP陽(yáng)性率明顯高于對(duì)照組（P < 0.05）。②CSX組Hs-CRP水平明顯高于對(duì)照組（P < 0.05）。③Hp≥4‰、Hs-CRP>5 mg/L、糖尿病及女性是CSX的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P < 0.05）。 結(jié)論 Hp感染、Hs-CRP水平升高和CSX具有一定的相關(guān)性，可能參與CSX的發(fā)病機(jī)制。

[關(guān)鍵詞] 幽門螺桿菌；高敏C反應(yīng)蛋白；心臟X綜合征

[中圖分類號(hào)] R541.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）05（b）-0030-04

Research on correlation between helicobacter pylori infection， high sensitive C reactive protein and cardiac syndrome X

LI Shijing1 ZHANG Liping2 PAN Liming1 FENG Jing1 WANG Jun1 ZOU Aichun1 WANG Dezhao3

1.Department of Cardiology， Beijing Mentougou District Hospital， Beijing 102300， China； 2.Department of General Practice，Beijing Coal Group General Hospital， Beijing 102300， China； 3.Department of Cardiology， Beijing Tiantan Hospital， Capital Medical University， Beijing 102300， China

[Abstract] Objective To explore the correlation between helicobacter pylori （Hp） infection， High sensitive C reactive protein （Hs-CRP） and cardiac syndrome X （CSX）. Methods From January 2012 to December 2016， in Mentougou Hospital， the clinical data of 78 CSX patients （CSX group） were retrospectively analyzed， 80 healthy persons were selected as the control group. All patients were given 13C-breath test and Hs-CRP level test， meanwhile， medical history， blood routine， biochemical， glucose， microalbuminuria， glycosylated hemoglobin and carotid atherosclerosis were collected. The correlation between Hp infection， Hs-CRP level and CSX was evaluated. Results ①The positive rates of C-breath test and Hs-CRP in CSX group were significantly higher than that in control group （P < 0.05）. ②Hs-CRP level in CSX group was significantly higher than that in control group （P < 0.05）。③Hp≥4‰，Hs-CRP>5 mg/L， diabetes mellitus， female were independent predictors for CSX （P < 0.05）. Conclusion There are certain correlation between CSX and Hp infection， elevated levels of Hs-CRP. Hp infection， Hs-CRP may be involved in pathogenesis of CSX.

[Key words] Helicobacter pylori； High sensitivity C reaction protein； Cardiac syndrome X

1967年Likoff等[1]首次報(bào)道了一組具有典型心絞痛癥狀、有心肌缺血的客觀證據(jù)、但是冠脈造影（CAG）正常的臨床病例；1973年Kemp[2]將此臨床癥候群命名為“心臟X綜合征（CSX）”。CSX的典型心絞痛癥狀由直徑<500 μm的微小冠狀動(dòng)脈血管功能障礙引起的，CAG不能發(fā)現(xiàn)血管病變，故也稱為微血管性心絞痛[3]。CSX的發(fā)病機(jī)制可能是多方面的，至今尚不完全清楚，炎性反應(yīng)可能是其發(fā)病機(jī)制之一。以往研究結(jié)果表明，高敏C反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）水平升高可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能嚴(yán)重受損，參與CSX的發(fā)病機(jī)制[4]。幽門螺桿菌（Hp）感染是消化性潰瘍、胃炎、胃癌等疾病重要致病因素已經(jīng)成為人們的共識(shí)。近年研究還發(fā)現(xiàn)Hp感染不僅與消化系統(tǒng)疾病有關(guān)，還與胃腸外疾病的發(fā)病密切相關(guān)。本研究通過(guò)對(duì)CSX患者和健康人群Hp感染陽(yáng)性率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)合Hs-CRP水平，探討Hp感染和CSX的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年1月～2016年12月于北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院住院的CSX患者78例（CSX組）的臨床資料，其中男31例（39.7%），女47例（60.3%），年齡38～84歲，平均（60.10±10.49）歲。另選取80名健康體檢者作為對(duì)照組，其中男46例（57.5%），女34例（42.5%），年齡30～77歲，平均（56.20±9.96）歲，均無(wú)心臟病史及癥狀，心臟查體、心電圖及冠脈CTA均正常。所有入組者均行13C呼氣試驗(yàn)及Hs-CRP水平測(cè)定，同時(shí)收集病史、血常規(guī)、血生化、血糖、尿微量白蛋白（MAU）、糖化血紅蛋白以及頸動(dòng)脈硬化等指標(biāo)。CSX患者的納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：①典型的勞累性心絞痛癥狀；②日常發(fā)作或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)出現(xiàn)具有診斷意義的ST段壓低；③CAG正常；④排除其他特性的心臟?。ㄈ缱儺愋孕慕g痛、心肌病、心臟瓣膜病等）。本研究排除下列情況者：確診冠脈痙攣者；8周內(nèi)使用質(zhì)子泵抑制劑、抗生素、鉍劑、硫糖鋁治療的人群；近1周曾患上消化道出血與既往有胃切除手術(shù)史者；腎功能不全；結(jié)締組織??；甲狀腺功能減退癥。冠脈造影期間冠狀動(dòng)脈痙攣、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或任何影響冠脈血流動(dòng)力學(xué)變化的因素可能影響血流判斷，故本研究均排除。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者均空腹采血，測(cè)定血常規(guī)、生化、糖化血紅蛋白、血糖等指標(biāo)。

1.2.2 13C呼氣試驗(yàn)測(cè)定 應(yīng)用深圳中核海得威公司呼氣試驗(yàn)測(cè)試儀自動(dòng)測(cè)定呼氣中的13C/12C同位素比值變化，以判斷患者是否存在Hp感染。所有研究對(duì)象測(cè)試前至少空腹2 h以上。測(cè)定結(jié)果≥4‰為陽(yáng)性。

1.2.3 Hs-CRP測(cè)定 所有研究對(duì)象均空腹采集肘靜脈血2 mL，30 min內(nèi)用醫(yī)用低速離心機(jī)經(jīng)3000 r/min離心處理10 min后保存待驗(yàn)；Hs-CRP測(cè)試盒為德國(guó) DiaSys Diagnostic Systems GmbH公司產(chǎn)品，采用顆粒增強(qiáng)免疫透射比濁法進(jìn)行測(cè)定；應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀（OLYMPUS AU640）進(jìn)行測(cè)定。Hs-CRP參考值≤5 mg/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 18.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（M）及四分位數(shù)（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。多因素分析采用Logistic回歸分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

CSX組女性、高血壓及糖尿病史比例高于對(duì)照組（P < 0.05）；CSX組年齡、白細(xì)胞水平、MAU及Hs-CRP水平高于對(duì)照組（P < 0.05）。CSX組Hp感染陽(yáng)性率明顯高于對(duì)照組（P < 0.05）。CSX組Hs-CRP陽(yáng)性率明顯高于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組的煙酒史、體重指數(shù)（BMI）、脂代謝異常病史、腦血管病病史、頸動(dòng)脈斑塊患病率、血糖、電解質(zhì)、糖化血紅蛋白、血肌酐、尿素氮、尿酸、血脂水平、血紅蛋白、血小板水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 CSX的危險(xiǎn)因素

綜合Hp感染、Hs-CRP水平以及其他危險(xiǎn)因素后，發(fā)現(xiàn)Hp≥4‰、Hs-CRP>5 mg/L、糖尿病、女性是CSX的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P < 0.05）。Logistic回歸分析中高血壓、年齡>65歲、白細(xì)胞>10.0×109/L以及MAU>30.0 g/L與CSX的發(fā)生無(wú)關(guān)（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

3討論

CSX現(xiàn)象是由Likoff等[1]于1967年首次提出，并由Kemp[2]在1973年正式命名的。隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步和發(fā)展，CSX逐漸被心血管醫(yī)生所熟悉，但其確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能是多種生理過(guò)程共同參與的結(jié)果。目前研究認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制可能包括內(nèi)皮功能損傷、微血管病變、炎性反應(yīng)等幾個(gè)方面[6]。近年來(lái)，隨著對(duì)慢性Hp感染的深入認(rèn)識(shí)，Hp感染與胃外疾病的關(guān)聯(lián)逐漸引起廣泛的關(guān)注，Hp感染與CSX的關(guān)系也有探索性報(bào)道。但各種意見(jiàn)尚不統(tǒng)一，研究Hp感染與CSX二者之間具有較強(qiáng)的相關(guān)性[7]，而Rasmi等[8]研究未能發(fā)現(xiàn)二者之間存在聯(lián)系。但這些研究多數(shù)是測(cè)定Hp抗體，特異性差，且樣本量較少，具有一定的局限性。本研究采用的特異性及敏感性較高的13C呼氣試驗(yàn)進(jìn)行Hp感染的定性測(cè)定，結(jié)合Hs-CRP水平，進(jìn)一步探討Hp感染與CSX的相關(guān)性。

Dollard等[9]研究顯示炎性反應(yīng)是CSX的發(fā)病機(jī)制之一，Hs-CRP是CSX的標(biāo)志性因子。Hs-CRP升高后能夠激活植物血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體-1（LOX-1），同時(shí)內(nèi)皮受體也被激活，參與動(dòng)脈硬化的發(fā)生；LOX-1激活后誘導(dǎo)細(xì)胞核因子JB（NF-JB）活化，增加局部的炎性反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡[10]。此外，Hs-CRP已被證明抑制內(nèi)皮細(xì)胞前列環(huán)素合成，降低一氧化氮（NO）的生物利用度，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微血管阻力增加[11]。本研究中CSX組Hs-CRP陽(yáng)性率及水平均高于對(duì)照組（P < 0.05），與以往文獻(xiàn)報(bào)道一致。

本研究顯示，CSX組患者Hp感染陽(yáng)性率明顯高于對(duì)照組（P < 0.05），提示Hp感染很可能參與了CSX的發(fā)病過(guò)程。其確切機(jī)制尚不十分清楚，有研究表明可能通過(guò)以下途徑：①Hp感染人體后產(chǎn)生細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白（CagA），CagA通過(guò)刺激胃黏膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞介素等炎性指標(biāo)升高，引起中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，誘發(fā)一系列炎性反應(yīng)，進(jìn)而參與組織的非特異性損傷[12-13]；②Hp感染人體后產(chǎn)生一些抗炎物質(zhì)，包括熱休克蛋白、尿素酶和脂多糖，這些物質(zhì)被巨噬細(xì)胞和活化的T細(xì)胞攝取，導(dǎo)致白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）以及腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎性細(xì)胞因子增加，這些炎癥因子可能影響血管收縮運(yùn)動(dòng)、導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和微血管病變[7]；③Hp感染人體后誘導(dǎo)血小板產(chǎn)生增多、形態(tài)異常，血小板的活化和聚集在動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程中起重要作用，Demirkol等[14]將236名受試者分為CSX組、冠心?。–HD）組和對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果顯示平均血小板容積在CSX組和CHD組明顯升高，除了內(nèi)皮功能障礙外，動(dòng)脈粥樣硬化可能也參與了CSX的病理過(guò)程；④Hp感染增加纖維蛋白原水平[15]；⑤Hp感染導(dǎo)致血流介導(dǎo)的血管內(nèi)皮依賴性舒張功能顯著受損，這可能是動(dòng)脈硬化發(fā)展的第一階段[16]；資料顯示：Hp感染能夠通過(guò)誘導(dǎo)增加細(xì)胞黏附分子細(xì)胞間黏附因子-1（ICAM-1）進(jìn)而影響血管細(xì)胞黏附因子-1（VCAM-1）的表達(dá)，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮協(xié)同作用[17]。CSX與炎性反應(yīng)、動(dòng)脈硬化的相關(guān)性已得到證實(shí)[18]，而HP感染又能誘發(fā)炎性反應(yīng)及導(dǎo)致動(dòng)脈硬化，因而能夠推斷認(rèn)為二者之間存在必然聯(lián)系。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)CSX組Hp感染陽(yáng)性率高于對(duì)照組，提示HP感染與CSX具有一定的相關(guān)性，可能參與CSX的發(fā)病機(jī)制。

本研究中還發(fā)現(xiàn)糖尿病史、女性為CSX的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P < 0.05）。糖尿病引起冠狀動(dòng)脈微動(dòng)脈壁增厚，血管外周纖維化，毛細(xì)血管瘤及微動(dòng)脈增生和毛細(xì)血管密度降低，引起微小冠狀血管阻力增加，為CSX綜合征易發(fā)因素之一[19]；既往臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大約70%的CSX患者為絕經(jīng)后女性[20]。雌激素能夠通過(guò)積聚白細(xì)胞產(chǎn)生的抗炎性反應(yīng)改善血管內(nèi)皮功能，絕經(jīng)后女性雌激素缺乏，導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可造成冠脈舒縮因子的穩(wěn)態(tài)被打破及增加CSX患者的痛感[21]。

綜上所述，CSX組Hp感染、Hs-CRP陽(yáng)性率明顯高于對(duì)照組，CSX組Hs-CRP水平明顯高于對(duì)照組。提示HP感染、Hs-CRP水平升高和CSX現(xiàn)象具有一定的相關(guān)性，可能參與CSX的發(fā)病機(jī)制。當(dāng)然，本研究尚存不足之處，樣本量有待進(jìn)一步擴(kuò)大，缺乏后期隨訪資料。

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（收稿日期：2017-11-14 本文編輯：蘇 暢）