非布司他預防腫瘤溶解綜合征的研究進展Δ

凌 亞，劉夢穎，韓 菲1,，葛衛(wèi)紅1,#

(1.徐州醫(yī)科大學江蘇省新藥研究與臨床藥學重點實驗室，江蘇 徐州 221000； 2.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院藥學部，江蘇 南京 210008)

腫瘤溶解綜合征(tumor lysis syndrome，TLS)是指腫瘤細胞大量溶解后，細胞內(nèi)容物快速釋放入血，引發(fā)一系列并發(fā)癥，主要臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥、急性腎功能不全、高鉀血癥及高磷低鈣血癥等[1]。TLS最常見于急性白血病、淋巴瘤等惡性血液病的初始化療后。由于高尿酸血癥會引起尿酸鹽和磷酸鈣晶體在腎小管沉積而導致急性腎損傷，因此，控制血清尿酸水平在TLS的預防中起著關鍵作用[2-4]。臨床上最常見的預防TLS的藥物有別嘌醇、拉布立酶，但別嘌醇存在皮疹、急性肝炎和嗜酸性粒細胞增多癥等超敏反應，而且腎功能不全患者需要調(diào)整劑量[5]，其在臨床上的應用受限；拉布立酶由于免疫原性和昂貴的價格，其很難在治療中常規(guī)應用。非布司他為新型且長期用于治療伴隨慢性痛風的高尿酸血癥藥物，近年來，其在預防TLS方面的作用引起了臨床廣泛關注。

1 臨床預防TLS的現(xiàn)狀

根據(jù)國外最新研究指南，TLS低風險患者需注意監(jiān)測相關實驗室指標，必要時給予別嘌醇預防；中等風險患者在化療開始后需連續(xù)給予7 d的別嘌醇預防；而高風險患者則需給予拉布立酶預防化療后的高尿酸血癥[6-8]。別嘌醇為次黃嘌呤類似物、嘌呤氧化酶抑制劑，其藥理作用是抑制次黃嘌呤向黃嘌呤、黃嘌呤向尿酸的轉化[9]。但是，別嘌醇起效緩慢，通常需要幾日才能降低血清尿酸水平。此外，別嘌醇還存在嚴重的不良反應，包括超敏反應和肝毒性[10]。值得注意的是，接受化療的患者通常伴隨著腎功能異常，而別嘌醇及其代謝物羥基嘌呤經(jīng)腎臟排泄[11-12]，可能會加重腎損傷，因此，腎功能不全患者需要根據(jù)肌酐清除率調(diào)節(jié)別嘌醇的用量[13]。拉布立酶為重組體尿酸氧化酶，其藥理作用是將尿酸氧化為尿囊素，進而隨著尿液排出體外。盡管其起效迅速、效果肯定，但免疫原性和價格昂貴限制了其的使用[14-15]。此外，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者應避免使用拉布立酶?；谏鲜鲈?，別嘌醇與拉布立酶的臨床應用受到了很大的限制。非布司他作為新型降尿酸藥，近年來其臨床療效引起了人們的廣泛關注。

2 新型降尿酸藥非布司他的研究

2.1 非布司他的基本特點

非布司他的化學名為2- [3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸(其化學結構見圖1)，是新型非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑。與別嘌醇不同，非布司他能夠避免對嘌呤和嘧啶代謝物酶的抑制，從而選擇性地抑制嘌呤氧化酶的氧化作用和減少嘌呤氧化酶的形成[16]；能夠同時抑制氧化型和還原型2種黃嘌呤氧化酶，患者在口服方式下可完全吸收，對嘌呤和嘧啶的正常代謝作用不構成影響，無明顯不良反應；通過降低患者的血清尿酸濃度以達到降低體內(nèi)尿酸的作用[17-18]。非布司他主要由肝臟代謝，經(jīng)肝臟和腎臟排出。腎功能不全的患者應用非布司他時受到的影響較別嘌醇少[19]。

圖1 非布司他的化學結構

2.2 非布司他治療TLS的機制

圖2 非布司他治療TLS的機制

非布司他治療TLS的機制見圖2。由圖2可見，患者開始化療后，腫瘤細胞快速溶解，細胞內(nèi)的核酸隨即快速釋放，在黃嘌呤氧化酶作用下轉化為次黃嘌呤、黃嘌呤，最終生成尿酸，產(chǎn)生高尿酸血癥[8]。大量的尿酸蓄積將會結晶于腎小管，進而導致腎損傷[20]。非布司他通過抑制嘌呤氧化酶來抑制次黃嘌呤以及黃嘌呤向尿酸的轉化，而次黃嘌呤和黃嘌呤在尿液中的溶解度顯著強于尿酸，因此，大量的次黃嘌呤和黃嘌呤直接通過尿液排出體外，從而避免了尿酸沉積引起的腎損傷。

3 非布司他預防TLS的臨床療效

3.1 非布司他自身對照研究

Takai等[21-22]的2項研究中，化療前給予患者非布司他預防TLS，結果顯示，非布司他在化療期間具有很好的降尿酸效果，且能夠有效改善腎功能，見表1。

3.2 非布司他與別嘌醇對照研究

惡性血液病患者化療期間使用非布司他與別嘌醇預防TLS的療效對比研究結果顯示，非布司他能夠很好地預防患者化療期間血清尿酸升高情況；但其與別嘌醇預防TLS療效的差異存在一定爭議，原因可能與劑量相關，別嘌醇300 mg與非布司他40或60 mg的降尿酸療效相當，而非布司他120 mg的降尿酸療效顯著優(yōu)于別嘌醇300 mg；在腎功能保護方面，非布司他與別嘌醇對SCr水平的影響未見顯著差異，見表2。

4 非布司他預防TLS的安全性

臨床研究結果表明，患者短期及長期使用非布司他的耐受性良好，不良反應與別嘌醇相似，非布司他的不良反應表現(xiàn)于血液和淋巴系統(tǒng)(中性粒細胞減少癥、貧血、白細胞減少癥、血小板減少癥及發(fā)熱伴中性粒細胞減少癥)、消化系統(tǒng)(惡心、嘔吐、腹瀉及便秘)、內(nèi)分泌系統(tǒng)(代謝紊亂、血糖升高)等[21-25]。

表1 非布司他預防TLS的自身對照研究

表2 非布司他與別嘌醇預防TLS的對照研究

而這些不良反應大多數(shù)也反應了化療所伴隨的細胞毒性。Spina等[23]的研究中，非布司他組與別嘌醇組均僅有11例患者(占6.4%)發(fā)生不良反應，最常見的不良反應為胃腸道紊亂，其發(fā)生率>1%；別嘌醇組有2例患者出現(xiàn)了膽汁淤積和肝毒性等較嚴重的不良反應；此外，2組患者未出現(xiàn)特別嚴重的不良反應或死亡事件。Tamura等[24]的研究納入了99例患者(非布司他組49例，別嘌醇組50例)，其中，非布司他組有46例患者(占93.9%)發(fā)生不良反應，合計252例次；別嘌醇組有48例患者(占96.0%)發(fā)生不良反應，合計304例次；別嘌醇組有1例患者出現(xiàn)了急性痛風癥狀。由此可見，雖然非布司他大多數(shù)的不良反應被化療藥的細胞毒性所掩蓋，但是以上結果表明，與別嘌醇比較，非布司他在惡性血液病患者化療期間預防TLS的安全性方面有一定優(yōu)勢，且別嘌醇可能導致患者產(chǎn)生嚴重的不良反應。

5 討論

TLS是血液惡性腫瘤患者化療后早期嚴重的并發(fā)癥，血清尿酸水平的控制在化療期間是非常關鍵的，通?；颊咴诨熀?8～72 h內(nèi)將會發(fā)展為高尿酸血癥[27]；而且，血清尿酸水平每增加1 mg/dl，TLS、腎臟事件的發(fā)生風險將分別增加1.75、2.21倍[6]。別嘌醇作為預防和治療TLS的首選降尿酸藥，其嚴重的皮膚不良反應引起了人們廣泛關注。Hung等[28]首次報道了臺灣漢族HLA-B*5801基因型與別嘌醇所致嚴重皮膚不良反應之間的強關聯(lián)，此后，上述關聯(lián)在日本、泰國、韓國、新加坡及高加索人群中得到了驗證。2013年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局提示，應警惕別嘌醇引起的重癥藥疹。

非布司他作為新型降尿酸藥，于2009年2月被美國食品藥品監(jiān)督管理局(U.S.food and drug administration，F(xiàn)DA)批準上市[29]，這是近40年來FDA批準上市的首個新型抗痛風藥。在我國，非布司他于2013年2月被批準上市。根據(jù)藥品說明書的適應證，非布司他可有效用于痛風患者高尿酸血癥的長期治療，不推薦用于無癥狀性高尿酸血癥的治療。有關痛風患者的研究結果顯示，非布司他40 mg/d與別嘌醇300 mg/d的療效相當，非布司他80 mg/d的效果最為顯著，且非布司他的不良反應比別嘌醇少[30]。

綜上所述，基于當前研究結果，非布司他用于惡性血液病患者化療期間，取得了良好的控制患者血清尿酸水平的效果，避免了患者因為化療而發(fā)生TLS，其安全性與別嘌醇相似，且未見嚴重的不良反應。但上述研究為國外開展的臨床試驗，我國尚無相關研究數(shù)據(jù)。為了進一步評估非布司他在惡性血液病患者化療中的預防性應用，還需要進一步的臨床數(shù)據(jù)支持。