曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療對人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌患者血清人表皮生長因子受體2/neu及免疫功能的影響

胡宏霞，卞海林，繆 陽，彭 偉

(1.鹽城市第二人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 鹽城 224000；2.鹽城市第一人民醫(yī)院藥學部，江蘇 鹽城 224000)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率逐年升高，致死率在女性惡性腫瘤中居第2位，嚴重影響了女性的生命安全及生活質(zhì)量[1]。約25%的乳腺癌患者人表皮生長因子受體2(human epidermalgrowth factor receptor-2，HER2)過表達，即呈現(xiàn)HER2陽性[2]。HER2是原癌基因HER2/neu編碼的跨膜蛋白，如果其在腫瘤細胞中過表達，則會促進腫瘤細胞過度增殖，使其侵襲性增加，容易引起術(shù)后復發(fā)和轉(zhuǎn)移[3]；還能使腫瘤細胞對激素和化療藥不敏感，并通過抵抗TNF-α的細胞毒作用使腫瘤細胞逃離宿主的免疫防御。因此，HER2過表達的患者會對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥，易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，化療的緩解期縮短，患者預后較差。新輔助化療是指在實施局部治療(如手術(shù)或放療)前所做的全身化療，目的是使腫塊縮小、盡早殺滅看不見的轉(zhuǎn)移細胞，以利于后續(xù)的手術(shù)、放療等，目前已被廣泛用于惡性腫瘤的治療[4]。曲妥珠單抗是一種針對HER2膜外部分的人源化單克隆抗體，對于HER2陽性患者的療效顯著[5]。本研究探討了曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療對HER2陽性乳腺癌患者HER2/neu及免疫功能的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性選取2012年9月至2016年9月鹽城市第二人民醫(yī)院收治的女性原發(fā)性乳腺癌患者90例。納入標準：(1)診斷為原發(fā)性乳腺癌；(2)免疫組化檢測或熒光原位雜交檢測HER-2陽性；(3)病理活檢進一步證實；(4)首次治療；(5)各器官指標正常，血液指標正常[6]。排除標準：(1)合并其他原發(fā)性腫瘤者；(2)合并嚴重腎功能障礙者；(3)非首次放化療者；(4)妊娠或哺乳期婦女。根據(jù)治療方法的不同分為對照組和觀察組，每組45例。觀察組患者平均年齡(51.82±6.49)歲；病理類型：浸潤性導管癌42例，其他3例；TNM分期：ⅡB期20例，ⅢA期13例，ⅢB期12例。對照組患者平均年齡(52.64±6.32)歲；病理類型：浸潤性導管癌43例，其他2例；TNM分期：ⅡB期19例，ⅢA期13例，ⅢB期13例。兩組患者的一般資料相似，具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均實施鎖骨下靜脈及頸靜脈置管化療，并于化療前30 min靜脈滴注昂司丹瓊，以減輕化療引起的胃腸道反應。治療第1日及第5日，兩組患者均靜脈滴注重酒石酸長春瑞濱注射液(規(guī)格：10 mg)25 mg/m2，15 min；治療前3 d，兩組患者均靜脈滴注順鉑注射液(規(guī)格：30 mg)70 mg/m2，3 h。在此基礎上，觀察組患者靜脈滴注注射用曲妥珠單抗(規(guī)格：440 mg)，首次劑量為4 mg/kg，之后劑量減半，1周1次。1個化療周期為21 d，所有患者均化療2個周期后評定療效。

1.3 觀察指標

治療2個周期后，觀察兩組患者的臨床療效、化療療效的病理學評價、不良反應、血清HER2/neu水平及免疫功能的變化。(1)化療前、化療2個周期后，于清晨抽取患者空腹靜脈血5 ml，在3 000 r/min下離心15 min，分離血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清HER2/neu水平，具體操作按深圳晶美生物公司的試劑盒說明書所示。(2)化療前、化療2個周期后，于清晨抽取患者空腹靜脈血5 ml，置于EDTA·N砭抗凝管內(nèi)待檢測，對淋巴細胞亞型進行檢測，包括CD3+T細胞、CD4+T細胞及CD8+T細胞數(shù)量占淋巴細胞總數(shù)的百分比。

1.4 療效評定標準

治療2個周期后，通過影像學檢測病灶直徑，評定療效。完全緩解：靶病灶全部消失，全部淋巴結(jié)直徑均≤10 mm；部分緩解：治療后靶病灶直徑與治療前相比，減少>30%；疾病進展：靶病灶直徑比治療前或治療過程中直徑最小時增加>20%，或病灶數(shù)目增加；疾病穩(wěn)定：和治療過程中靶病灶直徑最小時相比，靶病灶位于部分緩解和疾病進展之間?？傆行?(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù))/總病例數(shù)×100%；疾病控制率=(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù)+疾病穩(wěn)定病例數(shù))/總病例數(shù)×100%[7]。

1.5 術(shù)后化療療效的病理學評價

術(shù)后，根據(jù)所切除標本病理學指標變化評價化療療效，化療反應Ⅰ級：部分惡性腫瘤細胞壞死，壞死細胞數(shù)量≤病灶的1/3；化療反應Ⅱ級：標本中惡性腫瘤細胞壞死>病灶的2/3，但仍有部分存活的細胞；化療反應Ⅲ級：標本中惡性腫瘤細胞完全壞死消失，組織結(jié)構(gòu)被肉芽組織取代。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組患者的總有效率、疾病控制率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.2 兩組患者術(shù)后化療療效的病理學評價

術(shù)后，觀察組患者的病理學評價結(jié)果明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者術(shù)后化療療效的病理學評價比較[例(%)]Tab 2 Comparison of pathological evaluation of postoperative chemotherapy efficacy between two groups[cases(%)]

2.3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

兩組患者治療后均未引發(fā)心臟毒性，其他不良反應發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 3 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases(%)]

2.4 兩組患者治療前后血清HER2/neu水平比較

治療前，觀察組、對照組患者平均血清HER2/neu水平分別為(19.2±9.7)、(19.3±10.4) ng/ml，兩組的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血清HER2/neu水平較治療前明顯降低，觀察組患者平均血清HER2/neu水平為(11.4±6.0) ng/ml，明顯低于對照組的(16.1±6.7) ng/ml，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.5 兩組患者治療前后免疫功能比較

觀察組患者治療前后CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；而對照組患者治療前后CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平變化較大，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對照組，CD8+水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后免疫功能比較Tab 4 Comparison of immunity function between two groups before and after

3 討論

新輔助化療因其能顯著縮小惡性腫瘤灶、消滅轉(zhuǎn)移灶等功效而被國內(nèi)外廣泛應用，為無法手術(shù)治療的惡性腫瘤中晚期患者提供了新的治療可能[8-9]。目前，新輔助化療已被證實可顯著提高肝癌、肺癌等多種惡性腫瘤患者的生存時間。相較于一般乳腺癌，HER2陽性乳腺癌的惡性程度更高，預后效果更差，故臨床的重點是如何改善HER2陽性乳腺癌患者的治療結(jié)局[10]。由于新輔助化療的有效抗腫瘤作用，現(xiàn)已被推廣用于HER2陽性患者的治療[11]。曲妥珠單抗是HER2特異性的重組人源性單克隆抗體，可選擇性地結(jié)合HER2胞外部分，從而阻斷其受體，抑制腫瘤生長。研究結(jié)果表明，曲妥珠單抗可在HER2陽性乳腺癌患者的術(shù)后輔助治療中發(fā)揮積極作用。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的總有效率、疾病控制率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；術(shù)后，觀察組患者化療療效的病理學評價結(jié)果明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者治療后均未引發(fā)心臟毒性，其他不良反應發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，證實了曲妥珠單抗與新輔助化療聯(lián)合治療HER2陽性乳腺癌的可行性。

早期乳腺癌患者體內(nèi)的HER2/neu水平與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)性，與化療效果也有一定的關(guān)系，可作為獨立評價療效的預后因子，因此，檢測術(shù)后血清HER2/neu水平的變化，對于發(fā)現(xiàn)乳腺癌術(shù)后復發(fā)及轉(zhuǎn)移有重要意義[12-13]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清HER2/neu水平較治療前明顯降低，且觀察組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明HER2/neu水平的變化幅度與化療療效呈現(xiàn)相關(guān)性，提示曲妥珠單抗與新輔助化療聯(lián)合治療的效果顯著。

惡性腫瘤的發(fā)生過程與機體細胞的免疫功能高度相關(guān)，臨床可通過客觀評估患者的免疫狀態(tài)，制訂更合理的增強患者免疫功能的針對性治療策略[14]。目前，主要采用流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群，通過T淋巴細胞亞群的變化，探討患者免疫狀態(tài)的變化，以采取有效的免疫輔助治療來恢復患者的免疫功能[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對照組，CD8+水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明觀察組患者的機體免疫功能高于對照組，曲妥珠單抗與新輔助化療聯(lián)合治療對于乳腺癌患者的預后效果良好。

綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療對HER2陽性乳腺癌患者的療效優(yōu)于單用新輔助化療，可降低患者血清HER2/neu水平，改善機體免疫功能。