阿魏酸哌嗪聯(lián)合血液透析治療腎綜合征出血熱致急性腎衰竭的系統(tǒng)評價

陳 昆，黃 婷

(1.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院藥學部，四川 瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學附屬口腔醫(yī)院修復科，四川 瀘州 646000)

腎綜合征出血熱(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)又稱流行性出血熱，是由漢坦病毒引起的，以鼠類為主要傳染源的一種自然疫源性疾病，臨床上以發(fā)熱、休克、充血、出血和腎損傷為主要表現(xiàn)，典型臨床經(jīng)過分為發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期及恢復期等5期[1-3]。HFRS主要在亞洲和歐洲流行，每年約有100 000例HFRS患者，其中大多數(shù)在中國、韓國和俄羅斯，而我國HFRS的發(fā)病率居全球首位，約占全球發(fā)病患者數(shù)的90%[4-6]。HFRS病理特征主要為血管內(nèi)皮細胞受損，繼而誘發(fā)小動脈、小靜脈及毛細血管受損，引發(fā)血管內(nèi)皮變性、腫脹甚至壞死，導致全身重要器官衰竭[7]。急性腎衰竭是HFRS最常見和最嚴重的并發(fā)癥，常導致患者死亡，尤其是少尿期患者；血液透析是急性腎衰竭的常規(guī)治療方案[8]。阿魏酸哌嗪是啡肽類內(nèi)皮素受體拮抗劑，具有顯著控制血漿內(nèi)皮素水平和修復血管損傷的作用，可與血液透析聯(lián)合治療HFRS引發(fā)的急性腎衰竭[9-13]。目前，尚無阿魏酸哌嗪聯(lián)合血液透析治療HFRS引發(fā)急性腎衰竭循證證據(jù)的支持。因此，本研究試用文獻薈萃分析(Meta分析)方法，對阿魏酸哌嗪聯(lián)合血液透析治療HFRS致急性腎衰竭的療效和安全性進行系統(tǒng)評價，為臨床合理用藥提供相關(guān)證據(jù)基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：隨機對照試驗，文種限中英文。

1.1.2 研究對象：(1)符合HFRS致急性腎衰竭診斷標準，性別、人種不限；病程≤12 d；血清漢坦病毒免疫球蛋白M抗體陽性。(2)排除合并心、肝、肺及腦等其他重要臟器功能不全者；排除合并惡性腫瘤、嚴重感染或出血傾向者；排除對阿魏酸哌嗪有過敏史者；排除低血壓休克未糾正者。

1.1.3 干預措施：觀察組為常規(guī)藥物+常規(guī)血液透析+阿魏酸哌嗪片聯(lián)合治療；對照組為常規(guī)藥物+常規(guī)血液透析治療。

1.1.4 結(jié)局指標：治愈率；死亡率；血漿內(nèi)皮素下降幅度；血清肌酐(SCr)下降幅度；血尿素氮(BUN)達標時間；尿蛋白消失時間；不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標準：非隨機對照試驗、動物實驗及細胞學試驗等基礎(chǔ)研究；綜述、病例報告及會議論文等；重復發(fā)表的文獻；數(shù)據(jù)不完整或無法獲取所需數(shù)據(jù)的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed、EMbase及the Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，檢索時間均為建庫至2017年6月。針對不同的數(shù)據(jù)庫制訂相應(yīng)的檢索策略，并輔以手工檢索會議資料和追溯納入文獻的參考文獻。中文檢索詞包括“阿魏酸哌嗪”“血液透析”“腎綜合征出血熱”及“急性腎衰竭”等；英文檢索詞包括“piperazine ferulate”“hemodialysis”“hemorrhagic fever”及“acute renal failure”等。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者根據(jù)納入與排除標準篩選文獻并提取資料，包括：基本情況，如年齡、性別、干預措施、結(jié)局指標、失訪及不良反應(yīng)等；偏倚風險評估指標，如具體隨機分配方法、盲法、分配方案隱藏、選擇性報告研究結(jié)果及結(jié)果數(shù)據(jù)完性等。

1.4 方法學質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價指導手冊5.1.0[14]推薦的偏倚風險評價工具和標準，對納入的研究進行偏倚風險評估。評估指標包括以下6項：具體隨機分配方法、盲法、分配方案隱藏、選擇性報告結(jié)果、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性及其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計學方法

1.5.1 效應(yīng)量選擇：若需要分析的指標是二分類變量則采用比值比(OR)、相對危險度(RR)或者危險差(RD)為合并統(tǒng)計量；若需要分析的指標是數(shù)值變量，可選用均數(shù)差(MD)或標準化均數(shù)差(SMD)為合并統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間(CI)表示。

1.5.2 異質(zhì)性檢驗：如果異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P>0.10時，可認為多個同類研究不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量。如果異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P≤0.10時，可認為多個同類研究存在異質(zhì)性，應(yīng)首先應(yīng)分析導致異質(zhì)性的原因，如設(shè)計方案、測量方法、用法與用量、年齡、性別及療程等因素是否相同。針對上述引起異質(zhì)性的原因，可以采用亞組分析來計算合并統(tǒng)計量。如果采用亞組分析后仍然存在異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行合并統(tǒng)計量的計算。Meta分析的檢驗水準設(shè)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果與納入文獻的基本特征

通過計算機初步檢索到文獻34篇，去重后得到25篇，然后根據(jù)納入與排除標準進行初篩得到9篇，仔細閱讀全文后進一步篩除4篇文獻，最終納入符合要求的文獻5篇[9-13]。納入文獻的基本特征見表1。

2.2 納入研究的偏倚風險評估結(jié)果

納入研究的偏倚風險評估結(jié)果見表2，偏倚風險圖見圖1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治愈率：3篇文獻[9-11]報告了治愈率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，χ2=2.39，P=0.30>0.10，I2=16%，可認為各項研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的治愈率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.19，95%CI=1.09～1.30，P<0.000 01)，見圖2。

2.3.2 死亡率：3篇文獻[9-11]報告了死亡率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，χ2=1.32，P=0.52>0.10，I2=0%，可認為各項研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的死亡率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.35，95%CI=0.14～0.86，P<0.02)，見圖3。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Basic characteristics of involved studies

表2 納入研究的偏倚風險評估結(jié)果Tab 2 Results of evaluation on bias risk of involved studies

圖1 納入研究的偏倚風險圖Fig 1 Chart of bias risk of involved studies

2.3.3 血漿內(nèi)皮素下降幅度：4篇文獻[9-11，13]報告了血漿內(nèi)皮素下降幅度，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，χ2=0.01，P=1>0.10，I2=0%，可認為各項研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者血漿內(nèi)皮素下降幅度明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-11.05，95%CI=-17.46～-4.65，P<0.000 7)，見圖4。

圖2 兩組患者治愈率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta analysis on the comparison of cure rates between two groups

圖3 兩組患者死亡率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta analysis on the comparison of mortality between two groups

圖4 兩組患者血漿內(nèi)皮素下降幅度比較的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta analysis on the comparison of decreasing amplitude of plasma endothelin between two groups

2.3.4 BUN達標時間：5篇文獻[9-13]均報告了BUN達標時間，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，χ2=33.03，P<0.000 01，I2=88%，提示各項研究間異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者BUN達標時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-3.13，95%CI=-3.51～-2.76，P<0.000 01)，見圖5。

圖5 兩組患者BUN達標時間比較的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta analysis on the comparison of time required of BUN level for reaching the standard between two groups

2.3.5 尿蛋白消失時間：5篇文獻[9-13]均報告了尿蛋白消失時間，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，χ2=35.7，P<0.000 01，I2=84%，提示各項研究間異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者尿蛋白消失時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-3.46，95%CI=-4.37～-2.56，P<0.000 01)，見圖6。

圖6 兩組患者尿蛋白消失時間比較的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta analysis on the comparison of disappearance time of urine protein between two groups

2.3.6 SCr下降幅度：3篇文獻[9-10，13]報告了SCr下降幅度，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，χ2=0.05，P=0.98>0.1，I2=0%，可認為各項研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者SCr下降幅度明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-213.79，95%CI=-230.34～-197.24，P<0.000 01)，見圖7。

圖7 兩組患者SCr下降幅度比較的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta analysis on the comparison of decreasing amplitude of SCr between two groups

2.3.7 不良反應(yīng)發(fā)生率：3篇文獻[10-12]報告了不良反應(yīng)發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果，χ2=2.30，P=0.32>0.1，I2=13%，可認為各項研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.57，95%CI=0.28～1.15，P=0.12)，見圖8。

圖8 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta analysis on the comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups

3 討論

傳統(tǒng)醫(yī)學認為，HFRS屬“溫病”范疇，主要發(fā)生邪熱郁遏營血，出現(xiàn)迫血妄行、瘀阻脈絡(luò)等病理改變，以衛(wèi)氣營血為辨證施治綱領(lǐng)，并結(jié)合六經(jīng)、三焦和臟腑辨證進行施治[15-16]。臨床研究報道，與單純西醫(yī)治療比較，中西醫(yī)結(jié)合治療HFRS具有病程縮短、臨床癥狀改善快和療效顯著等優(yōu)點[16-18]。阿魏酸哌嗪是當歸、川芍等中藥的有效成分阿魏酸的哌嗪鹽衍生物，具有抗炎、抗血栓形成、抗衰老及調(diào)節(jié)人體免疫功能等作用，臨床常用于心腦血管疾病、腎小球疾病的治療[19]。

本次Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者的治愈率、死亡率、血漿內(nèi)皮素下降幅度、SCr下降幅度、BUN達標時間及尿蛋白消失時間等療效指標均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，最常見的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐及低血壓等，無不良反應(yīng)導致死亡的案例。提示，阿魏酸哌嗪聯(lián)合血液透析能夠有效治療HFRS致急性腎衰竭，保護腎功能，改善患者預后，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，患者耐受好。

但是，本研究只納入了5篇文獻，共466例患者，樣本量相對較少；僅3篇文獻描述了具體隨機分配方法，所有文獻均未提及是否實施分配隱藏，均未采用盲法；效應(yīng)量可能會被夸大或縮小，從而影響結(jié)果的可靠性。此外，本研究只納入以中文形式發(fā)表的文獻，可能存在一定的發(fā)表偏倚。目前缺乏關(guān)于阿魏酸哌嗪聯(lián)合血液透析治療HFRS致急性腎衰竭的高質(zhì)量的隨機對照試驗，因此，還需要國內(nèi)外學者開展更多的臨床研究，為臨床合理用藥提供更科學可靠的循證證據(jù)。