21例替加環(huán)素致藥品不良反應(yīng)

劉 峰，鄧貴新，劉銳鋒

(中山市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 中山 528403)

替加環(huán)素是首個(gè)批準(zhǔn)用于臨床的靜脈內(nèi)給藥的甘氨酰四環(huán)素類抗菌藥物，具有超廣譜的抗菌活性，抗菌譜廣，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐萬古霉素腸球菌、泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌以及對四環(huán)素耐藥的病原菌等均有抗菌活性。替加環(huán)素于2005年6月被美國食品藥品監(jiān)督管理局(U.S.food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市，于2011年12月在我國上市。目前，F(xiàn)DA及我國批準(zhǔn)的替加環(huán)素的適應(yīng)證均為復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染、皮膚軟組織感染和社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎。因?qū)Ψ耗退幉≡休^好活性，替加環(huán)素在臨床上的應(yīng)用逐漸增多，導(dǎo)致的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)也逐步呈現(xiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道，替加環(huán)素主要的ADR為惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)[1]；而趙程程等[2]研究發(fā)現(xiàn)，近年來替加環(huán)素致胰腺炎的發(fā)生概率有所增加。目前，已有文獻(xiàn)報(bào)道國外患者使用替加環(huán)素引發(fā)ADR的回顧性分析，但因該藥在我國的使用時(shí)間較短，還未曾有類似報(bào)道。為更好地了解我國患者使用替加環(huán)素引起的ADR，現(xiàn)對國內(nèi)期刊報(bào)道的替加環(huán)素致ADR的個(gè)案報(bào)道進(jìn)行整理和分析，以期為臨床合理使用替加環(huán)素和防范ADR提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“替加環(huán)素”為主題詞或關(guān)鍵詞，并且以“不良反應(yīng)”“引起”“引發(fā)”“致使”及“病例”等詞為關(guān)鍵詞或摘要詞，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(2011年1月至2018年1月)中替加環(huán)素引發(fā)ADR的個(gè)案報(bào)道，剔除綜合性文獻(xiàn)和重復(fù)病例，得到20篇文獻(xiàn)[3-22]，共21例ADR。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，詳細(xì)閱讀20篇個(gè)案報(bào)道，記錄患者性別、年齡、原患疾病和病原菌分布、替加環(huán)素使用劑量和ADR發(fā)生時(shí)間、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)、治療方法及轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 不同年齡段發(fā)生ADR患者的性別分布

21例使用替加環(huán)素發(fā)生ADR的患者中，男性13例，女性8例；年齡22～90歲，平均(66.82±18.63)歲，見表1。

表1 不同年齡段發(fā)生ADR患者的性別分布Tab 1 Distribution of gender and age in ADR cases

2.2 發(fā)生ADR患者的原患疾病和病原菌分布

21例發(fā)生ADR患者的原患疾病中，以肺部感染居多，其次為其他感染(包括術(shù)后感染、腹腔感染和重癥感染)；病原菌方面，以鮑曼不動(dòng)桿菌、泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌為主，兩者合計(jì)占比為66.67%，見表2。

表2 發(fā)生ADR患者的原患疾病和病原菌分布Tab 2 Distribution of original disease and pathogenic bacteria in ADR cases

2.3 替加環(huán)素使用劑量分布

21例ADR中，有17例記錄了替加環(huán)素的使用劑量，其中15例嚴(yán)格按照藥品說明書使用替加環(huán)素，即1次100 mg(首次)/50 mg(維持)，靜脈滴注，每12 h給藥1次；剩余4例中，有3例為超說明書用藥，為1次100 mg，靜脈滴注，每12 h給藥1次[3,18-19]，另外1例因1次50 mg，靜脈滴注，每12 h給藥1次抗感染效果不佳，增大劑量為1次100 mg，靜脈滴注，每12 h給藥1次[4]。

2.4 ADR發(fā)生時(shí)間分布

21例ADR中，最快的為使用替加環(huán)素1 d后即發(fā)生ADR，為嚴(yán)重腹瀉和血小板計(jì)數(shù)降低[5,19]，最慢的為使用替加環(huán)素17 d后發(fā)生ADR，為藥源性血小板計(jì)數(shù)降低[3]；ADR平均發(fā)生時(shí)間為(6.32±3.62) d；61.90%的患者在使用替加環(huán)素后7 d內(nèi)發(fā)生ADR，見表3。

表3 ADR發(fā)生時(shí)間分布Tab 3 Distribution of occurrence time of ADR

2.5 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

21例ADR主要累及血液系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，有2例同時(shí)累及2個(gè)器官和(或)系統(tǒng)，分別為皮疹和嚴(yán)重凝血功能障礙[6]、尿素和淀粉酶水平升高[7]，見表4。

表4 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 4 ADR involved organs and(or) systems and clinical manifestations

2.6 ADR的類型、治療方法及轉(zhuǎn)歸

發(fā)生ADR后，均停用替加環(huán)素并積極采取對癥治療措施，絕大部分患者癥狀好轉(zhuǎn)；但有2例患者死亡[4，8]，死亡原因與ADR無關(guān)，分別為家屬放棄治療和多臟器衰竭，見表5。

表5 ADR的類型、治療方法及轉(zhuǎn)歸Tab 5 Types, treatment method and prognosis of ADR

3 討論

3.1 ADR與患者性別、年齡的關(guān)系

目前，替加環(huán)素在我國的上市時(shí)間較短，其主要用于泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療。21例發(fā)生ADR的患者中，男性13例，女性8例，男女比例為1.63∶1，性別差異較明顯，但因病例數(shù)較少，尚不能判定性別差異為引起ADR的一項(xiàng)因素?；颊吣挲g范圍為20～90歲，以>60～90歲年齡段人群居多，占總病例數(shù)的71.43%，這可能與該年齡段是多重耐藥菌易感人群有關(guān)[23]。提示老年患者使用替加環(huán)素后應(yīng)加強(qiáng)觀察、監(jiān)測。

3.2 ADR與用藥劑量、發(fā)生時(shí)間的關(guān)系

由表2可見，替加環(huán)素在臨床上主要用于治療鮑曼不動(dòng)桿菌或泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染，這與《中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識》[24]推薦替加環(huán)素為基礎(chǔ)用藥，聯(lián)合其他抗菌藥物治療泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染有關(guān)。由表3可見，大部分的ADR于用藥后7 d內(nèi)發(fā)生，提示應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測用藥1周內(nèi)ADR的發(fā)生，但也需警惕長療程ADR。替加環(huán)素的藥品說明書中推薦的用法與用量為初始劑量100 mg，維持劑量50 mg，每12 h給藥1次。記錄了替加環(huán)素使用劑量的17例ADR中，有15例為嚴(yán)格按照藥品說明書使用替加環(huán)素，4例為超說明書劑量用藥。趙智慧等[25]的研究結(jié)果表明，高劑量使用替加環(huán)素與常規(guī)劑量使用替加環(huán)素治療泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌致ADR發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。目前，關(guān)于替加環(huán)素高劑量給藥方案的有效性和安全性的文獻(xiàn)報(bào)道較少，且其研究結(jié)果并無統(tǒng)一結(jié)論，因此，需要高質(zhì)量的大樣本、隨機(jī)、對照和盲法臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。目前雖無直接研究結(jié)果表明大劑量使用替加環(huán)素會(huì)更易引起ADR，但在日常診療中，如需使用高劑量替加環(huán)素，必須做好患者的知情同意并簽署知情同意書，并警惕其引發(fā)的ADR。

3.3 替加環(huán)素累及各器官和(或)系統(tǒng)的原因探討及防治措施

由表4可見，替加環(huán)素引發(fā)的ADR以血液系統(tǒng)損害和肝膽系統(tǒng)損害居多，與李昱霖[4]報(bào)道的以胰腺炎為主不一致。血液系統(tǒng)損害中，以血小板計(jì)數(shù)降低引發(fā)的相關(guān)疾病為主，輕者表現(xiàn)為無癥狀，重者為凝血功能障礙、彌散性血管內(nèi)凝血等。替加環(huán)素引發(fā)凝血功能障的機(jī)制可能與四環(huán)素類藥物相似，與影響腸道維生素K吸收及直接作用于體內(nèi)的凝血瀑布有關(guān)。提示在使用替加環(huán)素后，應(yīng)密切監(jiān)測凝血功能、出血情況及血常規(guī)，出現(xiàn)嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病后應(yīng)立即停用替加環(huán)素，并采取止血、輸注成分血及補(bǔ)充凝血因子等治療措施。

肝膽系統(tǒng)損害中，主要為胰腺炎和肝損傷。4例發(fā)生胰腺炎病例的臨床表現(xiàn)主要為惡心、嘔吐、腹痛、腹脹以及血清脂肪酶、淀粉酶水平升高。近年來研究結(jié)果表明，替加環(huán)素引起急性胰腺炎的病例數(shù)增加，惠氏公司于2009年7月更新藥品說明書，將急性胰腺炎作為上市后的不良事件之一[26]。替加環(huán)素致胰腺炎的機(jī)制尚不明確，可能通過與四環(huán)素類藥物相似的機(jī)制引起急性胰腺炎。傅鍵炯等[27]認(rèn)為，替加環(huán)素引發(fā)急性胰腺炎有特異性，與使用劑量和療程關(guān)系不大，在性別上存在差異，女性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于男性。4例發(fā)生胰腺炎的患者中，男性、女性均為2例，因數(shù)據(jù)較少，是否存在性別差異還有待進(jìn)一步的研究。到目前為止，尚無更靈敏的鑒別方法來預(yù)防急性胰腺炎的發(fā)生，藥品制造商(惠氏公司)也不推薦常規(guī)監(jiān)測血清淀粉酶和脂肪酶水平[28]。因此，在應(yīng)用替加環(huán)素治療過程中，如出現(xiàn)嘔吐、腹脹及腹痛等癥狀，可嚴(yán)密監(jiān)測血清淀粉酶和脂肪酶水平，以證實(shí)是否發(fā)生急性胰腺炎。急性胰腺炎一旦確診，應(yīng)立即停用替加環(huán)素，一般通過禁食，給予抑酸、抑酶、補(bǔ)液、鎮(zhèn)痛和止吐藥等治療措施后均可好轉(zhuǎn)。替加環(huán)素致肝損傷的機(jī)制亦不明確，可能與四環(huán)素類藥物能提高白細(xì)胞介素18水平及致肝細(xì)胞凋亡有關(guān)。老年患者，尤其是免疫功能低下、肝功能不全患者應(yīng)用替加環(huán)素時(shí)，應(yīng)注意觀察體征，定期檢測肝功能指標(biāo)水平，防止藥物性肝損傷發(fā)生。

替加環(huán)素亦可引起低血糖、腎損傷、重型皮疹及嚴(yán)重腹瀉等不良反應(yīng)。低血糖主要表現(xiàn)為突發(fā)昏迷，伴大汗，通過監(jiān)測血糖水平可判定低血糖的發(fā)生。替加環(huán)素相關(guān)低血糖的原因是多種因素互相作用、互相影響的結(jié)果，對于體質(zhì)較差、有消化道癥狀，導(dǎo)致熱量流失，同時(shí)飲食又較差、攝入熱量較少的患者，應(yīng)警惕低血糖的發(fā)生。替加環(huán)素相關(guān)腎損傷的機(jī)制可能與替加環(huán)素為四環(huán)素類藥物，其可抑制蛋白合成作用有關(guān)。替加環(huán)素致腎損傷一般癥狀較輕或無癥狀，僅表現(xiàn)為一過性肌酐或尿素氮水平升高，停用替加環(huán)素后可恢復(fù)至正常水平。與其他抗菌藥物一樣，替加環(huán)素可致藥物性皮疹，一般癥狀較輕，但也需警惕重癥皮疹的發(fā)生。替加環(huán)素引起重癥皮疹較罕見，發(fā)生機(jī)制可能是一種免疫應(yīng)答反應(yīng)，對于過敏體質(zhì)患者，應(yīng)警惕皮疹或重癥皮疹的發(fā)生。重癥皮疹可通過抗過敏、丙種球蛋白沖擊等積極措施治療。腹瀉也是抗菌藥物引起的常見不良反應(yīng)，多為輕中度，在停用抗菌藥物后可停止。如出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉，除停用替加環(huán)素外，還應(yīng)服用洛哌丁胺、雙八面體蒙脫石散等止瀉藥，并做好護(hù)理工作，從而減輕患者的痛苦，減少腹瀉引起的并發(fā)癥[29]。

綜上所述，替加環(huán)素在我國的上市時(shí)間雖然不長，但也引發(fā)了多種ADR，嚴(yán)重的如凝血功能障礙、彌散性血管內(nèi)凝血及急性胰腺炎等。因此，臨床上應(yīng)嚴(yán)格把握用藥指征，慎用替加環(huán)素；在應(yīng)用替加環(huán)素的過程中，應(yīng)加強(qiáng)ADR監(jiān)測，做到早期發(fā)現(xiàn)、早期治療。