臨床藥師對(duì)肺腺癌并發(fā)腎功能不全患者培美曲塞個(gè)體化用藥的監(jiān)護(hù)

鄧小瑩，王 燕，楊 瑩，桂 玲

(1.廣州市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510180； 2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430030)

1 病例資料

某39歲女性患者，于2015年4月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)刺激性干咳于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診。外院胸部CT檢查結(jié)果顯示：右肺下葉結(jié)節(jié)，考慮周圍型肺癌可能性大；縱膈及肺門淋巴結(jié)增大，考慮轉(zhuǎn)移。外院病理(右頸部淋巴結(jié)穿刺)檢查結(jié)果顯示：中-低分化腺癌轉(zhuǎn)移，結(jié)合免疫組化檢查考慮肺來(lái)源。隨后未行抗腫瘤治療。2015年9月，外院正電子發(fā)射斷層顯像/CT檢查結(jié)果顯示：右下肺周圍型肺癌，右肺門、縱膈、右腋窩、雙側(cè)鎖骨區(qū)及右頸Ⅳ—Ⅴ區(qū)等廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。當(dāng)時(shí)，外院因患者“慢性腎功能不全”而未予以化療，患者自行服用中藥治療6個(gè)月(具體不詳)。其間，自覺(jué)右鎖骨上窩腫大淋巴結(jié)逐漸增大、質(zhì)硬，直徑約4 cm，固定，伴疼痛，于2016年3月21日至廣州市第一人民醫(yī)院就診。2016年3月24日，病理會(huì)診結(jié)果顯示：轉(zhuǎn)移性低分化腺癌；分子病理診斷為表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)野生型、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)未知。2016年3月31日，全身骨掃描結(jié)果顯示：T3代謝活躍，疑骨轉(zhuǎn)移；C5—C7、T1、T2及T5代謝較活躍，請(qǐng)結(jié)合臨床。診斷為右肺腺癌伴多發(fā)淋巴結(jié)、骨轉(zhuǎn)移(cT1N3M1 Ⅳ期)。2016年4月7日、2016年4月29日，患者行PC方案(培美曲塞800 mg+卡鉑350 mg)化療2個(gè)療程，評(píng)價(jià)為部分緩解(partial response，PR)；其中，第1個(gè)療程結(jié)束后出現(xiàn)Ⅰ度骨髓抑制，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。為行下一個(gè)療程的化療，于2016年5月18日入院。本次入院后體格檢查顯示：生命體征平穩(wěn)，血壓(收縮壓/舒張壓)120/89 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，一般情況可；身高161 cm，體質(zhì)量53.1 kg，體表面積1.56 m2，Karnofsky評(píng)分90分。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

入院后第1日，在患者化療前予以水化、預(yù)防皮疹和給予維生素B12、多維元素片等相關(guān)輔助治療。入院第2日，血常規(guī)檢查結(jié)果顯示：血紅蛋白(HGB)90 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT)及血小板計(jì)數(shù)(PLT)無(wú)異常；血生化常規(guī)檢查結(jié)果顯示：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)無(wú)異常；腎功能檢查結(jié)果顯示：血尿素氮(BUN)10.52 mmol/L，肌酐(CRE)177.5 μmol/L，均較之前升高；心電圖檢查未見(jiàn)異常。本次入院擬行PC方案化療的第3個(gè)療程，因患者腎功能較前2次化療前有所下降(見(jiàn)表1)，臨床藥師提出，患者目前的肌酐清除率(CrCl)為40.5 ml/min，根據(jù)藥品說(shuō)明書，不推薦使用標(biāo)準(zhǔn)劑量培美曲塞化療，建議醫(yī)師把培美曲塞劑量調(diào)整為203～292 mg/m2。醫(yī)師經(jīng)謹(jǐn)慎考慮后未采納建議，繼續(xù)行培美曲塞800 mg+卡鉑350 mg方案化療；化療前，予以甲氧氯普胺10 mg+昂丹司瓊8 mg，每8 h給藥1次止吐?；颊呋熯^(guò)程順利，未訴不適?；熀?，復(fù)查血常規(guī)結(jié)果顯示：WBC 4.86×109/L，NEUT 0.54×109/L，HGB 90 g/L，PLT 272×109/L；血生化常規(guī)檢查結(jié)果顯示：CRE 119.2 μmol/L，BUN 9.3 mmol/L，AST、ALT無(wú)異常?；颊哂诨熃Y(jié)束后出院?；熃Y(jié)束后第8日，患者返院復(fù)查血常規(guī)，結(jié)果提示出現(xiàn)Ⅰ度骨髓抑制，經(jīng)粒細(xì)胞刺激因子對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

表1 患者前2次化療前的腎功能情況Tab 1 Renal function of patients before the 1st and 2nd chemotherapy

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

本案例中，患者于2015年確診為晚期肺腺癌，根據(jù)《美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》，應(yīng)首先考慮分子靶向治療，但該患者EFGR為野生型，ALK未知，只能選擇化療為一線治療。非小細(xì)胞肺癌一線化療首選PP方案(培美曲塞+順鉑)，但因患者腎功能不良，將順鉑以腎毒性較小的卡鉑替代，也符合相關(guān)指南推薦[1]。患者行2個(gè)療程PC方案化療后，療效評(píng)價(jià)為PR，說(shuō)明能從該方案中獲益，應(yīng)繼續(xù)原方案化療。然而，本次化療前患者的CrCl為40.5 ml/min，根據(jù)藥品說(shuō)明書，不推薦使用培美曲塞進(jìn)行化療。

培美曲塞是晚期肺腺癌一線化療和維持化療的主要藥物，屬于抗代謝類藥物，作用機(jī)制是通過(guò)阻斷嘌呤和嘧啶合成所需的3種酶(胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酸核糖核苷甲?；D(zhuǎn)移酶)，使細(xì)胞分裂停止在S期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。培美曲塞與紫杉類化療藥的療效相當(dāng)，但血液學(xué)毒性更小，所以耐受性更佳[2]。培美曲塞的藥品說(shuō)明書中對(duì)腎功能不全患者的用藥建議為“不推薦CrCl<45 ml/min者予本品治療”。臨床藥師發(fā)現(xiàn)，在臨床實(shí)際應(yīng)用中，因該藥療效顯著且不良反應(yīng)相對(duì)較小，往往會(huì)出現(xiàn)超說(shuō)明書用藥的情況。現(xiàn)對(duì)如何評(píng)價(jià)上述情況、臨床藥師應(yīng)如何提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)進(jìn)行分析。

3.1 培美曲塞用藥合理性分析

3.1.1 培美曲塞的藥品說(shuō)明書中關(guān)于腎功能不全患者用藥推薦的依據(jù)：培美曲塞在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行注冊(cè)時(shí)，關(guān)于腎功能不全患者的用藥說(shuō)明內(nèi)容為“由于培美曲塞缺乏該類人群的用藥經(jīng)驗(yàn)，不推薦CrCl<45 ml/min的患者使用該藥”，其依據(jù)是Mita等[3]的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。該研究以CrCl為標(biāo)準(zhǔn)，將腎功能不全患者分為>80 ml/min(18例)、60～70 ml/min(13例)、40～59 ml/min(15例)、30～39 ml/min(0例)、20～29 ml/min(0例)和<20 ml/min(1例)6組，研究結(jié)果顯示，隨著入組患者腎功能水平的下降，培美曲塞在人體內(nèi)的藥時(shí)曲線下面積(AUC)、半衰期(t1/2)逐漸增加，血漿、尿中的清除率(CLp、CLr)逐漸下降；在給予充分的葉酸和維生素B12支持治療條件下，CrCl>40 ml/min的患者可耐受的劑量為500 mg/m2。由于試驗(yàn)中1例CrCl為19 ml/min的患者(培美曲塞劑量為150 mg/m2)發(fā)生了與培美曲塞毒性相關(guān)的死亡，研究者隨后終止了CrCl<30 ml/min患者的入組；而CrCl為30～39 ml/min組中，則沒(méi)有符合條件的患者入組。在該研究中，由于培美曲塞給藥劑量按體表面積計(jì)算，為了矯正該因素對(duì)CrCl的影響，研究者以1.73 m2為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的擬合。從經(jīng)體表面積擬合后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)來(lái)看，對(duì)于CrCl為30～39 ml/min的患者，或許可以給予適當(dāng)減低劑量，但最好根據(jù)治療藥物監(jiān)測(cè)的血藥濃度進(jìn)行劑量調(diào)整。因此，根據(jù)該研究的結(jié)論，對(duì)于CrCl>40 ml/min，甚至>30 ml/min的患者，在適當(dāng)調(diào)整給藥劑量的前提下，可以有應(yīng)用培美曲塞進(jìn)行抗腫瘤治療的機(jī)會(huì)。

3.1.2 培美曲塞在腎功能不全患者中應(yīng)用的其他建議：一直以來(lái)，對(duì)于主要經(jīng)腎臟排泄的化療藥，在腎功能不全患者中以體表面積計(jì)算劑量的方案都備受質(zhì)疑[4]。一項(xiàng)培美曲塞群體藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)論認(rèn)為，由于該藥的清除主要為以原型通過(guò)腎臟從尿液中排出，當(dāng)腎功能不全時(shí)，患者體內(nèi)的藥物清除受到了嚴(yán)重影響[5]。傳統(tǒng)以體表面積為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算給藥劑量時(shí)，會(huì)導(dǎo)致藥物在腎功能不全患者體內(nèi)的AUC大大升高，這意味著抗腫瘤治療的效果較好，同時(shí)也帶來(lái)了一系列與藥物暴露過(guò)高相關(guān)的不良反應(yīng)[6]。故腎功能不全患者使用培美曲塞化療時(shí)，應(yīng)結(jié)合CrCl實(shí)際水平來(lái)調(diào)整給藥劑量，而不是簡(jiǎn)單地以體表面積來(lái)計(jì)算劑量。

3.1.3 在腎功能不全患者中應(yīng)用培美曲塞的安全性討論：一項(xiàng)培美曲塞治療惡性胸膜間皮瘤的Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在給予充分的葉酸和維生素B12支持治療條件下，培美曲塞標(biāo)準(zhǔn)劑量化療時(shí)相關(guān)腎毒性發(fā)生率約10%，3級(jí)以上腎損傷發(fā)生率<1%[7]。一項(xiàng)培美曲塞療效與安全性的回顧性分析結(jié)果顯示，當(dāng)CrCl<60 ml/min時(shí)，CrCl每降低10 ml/min，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低9.8%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低9.2%，但Ⅲ度以上中性粒細(xì)胞減少癥風(fēng)險(xiǎn)升高50.9%，貧血風(fēng)險(xiǎn)升高42.2%[8]。一項(xiàng)培美曲塞藥物暴露與骨髓抑制相關(guān)性的群體藥動(dòng)學(xué)臨床研究中，根據(jù)CrCl將患者分為兩組，A組患者平均CrCl為90 ml/min，B組為45 ml/min，給予培美曲塞500 mg/m2后，A組患者的AUC為158 μg·h/ml，B組為234 μg·h/ml[9]。多因素回歸分析結(jié)果提示，日本人群中培美曲塞的AUC與骨髓抑制的關(guān)系為：Ⅰ度骨髓抑制的AUC范圍為250～300 μg·h/ml，Ⅱ度為300～450 μg·h/ml，Ⅲ 度為450～600 μg·h/ml，Ⅳ 度為>600 μg·h/ml。

綜上所述，患者的CrCl水平是培美曲塞血藥濃度、AUC的主要影響因素，而培美曲塞的血藥濃度、藥物暴露則是其療效、毒性的決定因素。隨著CrCl水平的逐漸降低，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量培美曲塞化療時(shí)，AUC將相應(yīng)逐漸增加。AUC的增加伴隨著良好的抗腫瘤治療效果，也意味著更大的藥物毒性。在臨床工作中，針對(duì)腎功能不全的患者，醫(yī)師、藥師應(yīng)權(quán)衡利弊，尋找化療療效和毒性這對(duì)矛盾體之間的合適劑量。對(duì)于CrCl<45 ml/min的患者，應(yīng)根據(jù)實(shí)際的CrCl水平慎重選擇合適的培美曲塞劑量。本案例中，患者在第1、3療程培美曲塞化療前的CrCl分別為42.3、40.5 ml/min，給予標(biāo)準(zhǔn)劑量培美曲塞化療，很可能為劑量過(guò)大，可導(dǎo)致血藥濃度、AUC過(guò)高?；颊咴诘?、3療程化療后均出現(xiàn)了Ⅰ度骨髓抑制，可能與給藥劑量過(guò)大導(dǎo)致AUC過(guò)高相關(guān)。因此，若患者繼續(xù)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的培美曲塞化療，在后續(xù)療程中，患者很有可能繼續(xù)發(fā)生血液學(xué)毒性甚至腎毒性相關(guān)的不良反應(yīng)?？赏ㄟ^(guò)調(diào)整給藥劑量來(lái)優(yōu)化給藥方案，減少化療藥對(duì)患者腎功能的損傷，使其可以繼續(xù)從PC方案抗腫瘤治療中獲益。

3.2 培美曲塞的劑量調(diào)整方案

對(duì)腎功能降低者使用以原型主要經(jīng)腎臟排泄的藥物時(shí)，劑量調(diào)整方案主要有：(1)減少藥物劑量，不改變給藥間隔；(2)延長(zhǎng)給藥間隔，維持原劑量；(3)減少給藥劑量并相應(yīng)延長(zhǎng)給藥間隔[10-11]。因?yàn)榛熕幍闹委煷拜^窄，有效濃度與中毒濃度較接近，為防止在腎功能降低的患者體內(nèi)因排泄變慢而導(dǎo)致血藥濃度過(guò)高(尤其是血藥峰濃度過(guò)高)，通常會(huì)采取降低給藥劑量、維持原給藥間隔不變的劑量調(diào)整方案，如甲氨蝶呤、博來(lái)霉素及異環(huán)磷酰胺等化療藥均推薦使用上述方案進(jìn)行調(diào)整[12]。

3.2.1 劑量調(diào)整方案1：目前，對(duì)于主要經(jīng)腎臟排泄的藥物，國(guó)際上較常使用DREM公式來(lái)計(jì)算用于腎功能不全患者的劑量，即藥物調(diào)整劑量=(患者的CrCl水平/正常人的CrCl水平)×標(biāo)準(zhǔn)劑量(中國(guó)正常人的CrCl水平為100 ml/min)[13]。本案例中，患者調(diào)整后的培美曲塞劑量為：(40.5/100)×500 mg/m2=202.5 mg/m2。

3.2.2 劑量調(diào)整方案2：對(duì)于部分經(jīng)腎臟排泄的藥物，可用以下公式計(jì)算調(diào)整劑量，藥物調(diào)整劑量=[(1-F)+F×(患者的CrCl水平/正常人的CrCl水平)]×標(biāo)準(zhǔn)劑量(F為藥物經(jīng)腎排泄百分比)[14]。本案例中，把“培美曲塞經(jīng)腎臟排泄的百分率70%～90%”和“患者的CrCl水平40.5 ml/min”2個(gè)參數(shù)代入公式，計(jì)算得出培美曲塞的調(diào)整劑量范圍為232.25～291.75 mg/m2。

綜合上述文獻(xiàn)的結(jié)論，臨床藥師建議在患者行第3個(gè)療程化療時(shí)，將培美曲塞的給藥劑量調(diào)整為203～292 mg/m2。醫(yī)師經(jīng)慎重考慮，因擔(dān)心減少劑量會(huì)影響化療的療效而繼續(xù)行標(biāo)準(zhǔn)劑量方案化療。臨床藥師提醒醫(yī)師，在繼續(xù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)方案培美曲塞化療時(shí)，雖保證了化療療效，但患者發(fā)生血液學(xué)毒性和腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)可能升高；而調(diào)整培美曲塞的劑量，既可保證化療療效，也可降低患者發(fā)生血液學(xué)毒性和腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)，為患者能順利完成4～6個(gè)療程的一線PC方案化療提供安全性保證。

綜上所述，在臨床實(shí)踐中，超說(shuō)明書用藥情況時(shí)常出現(xiàn)。通過(guò)對(duì)本病例進(jìn)行分析、學(xué)習(xí)和總結(jié)，在今后的臨床藥學(xué)工作中，對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌合并腎功能不全的患者選用含培美曲塞方案化療時(shí)，臨床藥師須密切關(guān)注患者腎功能的變化，根據(jù)腎功能調(diào)整用藥方案。當(dāng)患者的CrCl<45 ml/min時(shí)，需根據(jù)抗腫瘤的療效評(píng)價(jià)、患者對(duì)方案的耐受程度及腎功能下降程度等多個(gè)因素來(lái)決定是否維持原方案化療或酌情減量化療或停用藥物。另外，由于醫(yī)師在腎功能不全患者中應(yīng)用培美曲塞的經(jīng)驗(yàn)有限，臨床藥師借助文獻(xiàn)證據(jù)，從藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)的角度剖析培美曲塞合理應(yīng)用的重要性，雖暫時(shí)未能得到醫(yī)師的認(rèn)可，但今后應(yīng)加強(qiáng)溝通，繼續(xù)強(qiáng)化藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)方面的藥學(xué)專業(yè)支持，以協(xié)助醫(yī)師在追求化療療效的同時(shí)，盡可能保證患者的用藥安全，為患者提供更全面的藥學(xué)服務(wù)。因篇幅原因，本文僅就培美曲塞的合理應(yīng)用進(jìn)行分析，在本案例中，臨床藥師還充分評(píng)估了患者使用卡鉑的耐受性和劑量合理性，對(duì)化療方案進(jìn)行了全面監(jiān)護(hù)。