冠心病患者血清中SFRP5水平及臨床意義

楊雪，智永超，孫卓，田云朋，孫麗麗

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–HD，冠心?。?，是冠狀動(dòng)脈（冠脈）粥樣硬化造成血管腔狹窄、阻塞，引起心肌缺血、缺氧甚至壞死，而導(dǎo)致的一類(lèi)心臟病[1]，其發(fā)病急、進(jìn)展迅速，病發(fā)癥多、死亡率高，是人類(lèi)健康的巨大危險(xiǎn)[2]。目前研究顯示炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，脂肪被認(rèn)為是體內(nèi)重要的內(nèi)分泌器官，通過(guò)分泌促炎細(xì)胞因子和抗炎因子參與了體內(nèi)多種病理生理過(guò)程，研究表明2型糖尿病、代謝綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化都與脂肪細(xì)胞因子調(diào)節(jié)失衡有關(guān)[3]。血清分泌型卷曲蛋白5（SFRP5）是新發(fā)現(xiàn)的抗炎脂肪細(xì)胞因子，具有抵抗炎癥和增加胰島素敏感性的作用[4]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明Sfrp5基因敲除小鼠體內(nèi)血脂代謝顯著失調(diào)甚至出現(xiàn)肝臟脂肪變性[5]。本研究旨在觀察SFRP5是否參與了冠心病的發(fā)生發(fā)展，分析其對(duì)于冠心病嚴(yán)重程度、預(yù)后的臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2015年1月～2015年10月于大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的冠心病患者97例，其中男性65例，女性32例，年齡（58.92±7.58）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①冠脈造影確診為冠心病，即任一冠脈主支狹窄＞50%；②初次診斷，既往無(wú)冠脈介入治療史或冠脈搭橋手術(shù)史；③患者本人或家屬了解本研究，自愿參加。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重心臟疾病，嚴(yán)重肝腎功能障礙；②惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病；③近1個(gè)月嚴(yán)重感染，或三個(gè)月內(nèi)重大手術(shù)史；④多囊卵巢綜合征。依據(jù)慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南[6]將冠心病患者分為急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）和穩(wěn)定型心絞痛（SAP）兩個(gè)亞組。另選同期在心血管內(nèi)科住院的患者45例作為對(duì)照組，均經(jīng)冠脈造影排除冠心病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)。

1.2 冠狀動(dòng)脈造影和病變程度評(píng)估由專(zhuān)業(yè)的心血管內(nèi)科醫(yī)師操作，采用Judkins方法[7]，局麻下穿刺橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈，留置鞘管，經(jīng)導(dǎo)絲引導(dǎo)導(dǎo)管至左右冠狀動(dòng)脈口，推注造影劑，充分暴露病變部位和各段血管，造影結(jié)束后撤出導(dǎo)管，拔出鞘管，加壓包扎。管腔狹窄以直徑表示，冠狀動(dòng)脈任意一支分支（左主干、左前降支、左回旋支、右冠）狹窄≥50%即可診斷為冠心病。冠狀動(dòng)脈病變程度采用SYNTAX評(píng)分法，由2名以上經(jīng)驗(yàn)豐富的介入醫(yī)師利用評(píng)分程序得出。

1.3 方法

1.3.1 一般資料采集詳細(xì)記錄所有患者病歷信息，包括一般人口學(xué)特征、體格測(cè)量指標(biāo)、既往疾病史、家族史、吸煙史，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）=體重（kg）/身高（m）2。

1.3.2 觀察指標(biāo)患者在入院后的第2 d清晨，采集空腹靜脈血3 ml×2管，一管室溫靜置20 min后，3000 rpm離心15 min，采集上層血清分裝至EP管中，標(biāo)記備用，待所有標(biāo)本收集齊全后統(tǒng)一檢測(cè)SFRP5，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA），試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司，操作按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。另一管采用日立5300全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)HOMAIR=FPG（mmol/L）×FINS（mIU/L）/22.5。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)及百分比（n，%）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，采用多重線性回歸分析分析不同因素間的相關(guān)性，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果觀察組BMI、hs-CRP顯著高于對(duì)照組（P均＜0.05），觀察組LDL-C、HDL-C、TC水平顯著低于對(duì)照組（P均＜0.05）（表1）。

2.2 血清SFRP5水平和冠狀動(dòng)脈病變程度比較觀察組患者SFRP5水平為（37.49±4.95），顯著低于對(duì)照組的（49.45±4.05）（t=15.275，P＜0.001），并且ACS亞組患者SFRP5水平低于SAP亞組患者（P＜0.05）；對(duì)照組患者因排除了冠脈病變，故未評(píng)價(jià)SYNTAX得分，ACS亞組患者SYNTAX得分顯著高于SAP亞組患者（t=2.042，P=0.044）（表2）。

2.3 多重線性回歸分析以SYNTAX評(píng)分為因變量，納入BMI、hs-CRP、LDL-C、HDL-C、TC及SFRP5為因變量，進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示SFRP5和hs-CRP與SYNTAX評(píng)分有線性回歸關(guān)系，且SFRP5的相關(guān)程度高于hs-CRP（表3）。

表1 兩組患者一般情況比較

3 討論

動(dòng)脈硬化性心臟病是人類(lèi)健康的頭號(hào)殺手，預(yù)防急性冠脈事件與后遺癥是全球公共衛(wèi)生事業(yè)面臨的挑戰(zhàn)[8]。大量流行病學(xué)調(diào)查表明，高脂血癥、糖尿病、高血壓等不良事件的增長(zhǎng)與急性冠脈事件的發(fā)生密切相關(guān)，然而針對(duì)個(gè)體而言，這些不良事件對(duì)心臟病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度要小得多，DIAD的研究隨訪了4.8年無(wú)癥狀糖尿病患者發(fā)現(xiàn)僅有3%的患者發(fā)生急性心肌梗死和心源性猝死[9]。因此利用上述不良事件的有無(wú)來(lái)預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生，不僅準(zhǔn)確度不足，還容易導(dǎo)致過(guò)度治療，消耗大量社會(huì)成本。隨著對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的研究深入，其復(fù)雜的機(jī)制與個(gè)體差異決定了很難精準(zhǔn)預(yù)測(cè)個(gè)體事件的發(fā)生。

表2 兩組患者SFRP5和SYNTAX得分比較

表3 SYNTAX評(píng)分的多重線性回歸分析

SFRP5是SFRP家族成員，Ouchi等[4]與2010年首次發(fā)現(xiàn)，在脂肪組織中具有較高表達(dá)，在視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞和胰腺中也有不同程度表達(dá)，隨后的研究發(fā)現(xiàn)其有調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育和器官形成[10]、參與肥胖和胰島素抵抗的發(fā)生[11]、抑制炎癥反應(yīng)等[5]作用，也讓它成為脂聯(lián)素后具有抗炎作用的脂肪因子。SFRP5的生物作用主要通過(guò)Wnt信號(hào)通路發(fā)揮，典型的Wnt信號(hào)通路可以調(diào)控間充質(zhì)細(xì)胞[12]，而非典型Wnt信號(hào)通路具有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和胰島素信號(hào)系統(tǒng)的作用[13]。本研究結(jié)果顯示，冠心病患者血清SFRP5水平顯著低于對(duì)照組，且ACS患者血清SFRP5的水平低于SAP患者，多因素回歸分析還表明SFRP5與反映冠脈病變嚴(yán)重程度的SYNTAX評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。上述結(jié)果表明血清SFRP5可能是獨(dú)立于年齡、BMI、血脂的冠脈病變嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)指標(biāo)，且有可能作為生物學(xué)標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)患者冠心病的可能性及嚴(yán)重程度。

SFRP5可能通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞或脂肪細(xì)胞中JNK1信號(hào)通路，即非典型Wnt信號(hào)通路中的一個(gè)下游靶點(diǎn)，研究顯示SFRP5能夠促進(jìn)炎癥細(xì)胞分泌WNT5a，后者抑制能夠前脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒熘炯?xì)胞，提高胰島素敏感性，控制脂肪組織的炎癥反應(yīng)[5,13]。此外，本研究觀察到ACS患者血清SFRP5的水平低于SAP患者，這可能與粥樣斑塊穩(wěn)定性有關(guān)，而斑塊的穩(wěn)定性與炎癥損傷密切相關(guān)，研究表明炎癥細(xì)胞分布在粥樣斑塊纖維周?chē)?，分泌趨化因子，是炎性?xì)胞浸潤(rùn)遷移，并大量激活巨噬細(xì)胞，分泌大量炎性因子和基質(zhì)金屬蛋白酶，前者進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，后者能夠降解粥樣斑塊內(nèi)膠原蛋白，是斑塊更容易破裂[14]。血清SFRP5的降低可能促進(jìn)了巨噬細(xì)胞活性，使粥樣斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，斑塊更加薄弱易受血流等變化破裂，這也從側(cè)面表明SFRP5能夠反映體內(nèi)冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度，推測(cè)冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。hs-CRP是肝臟在炎癥反應(yīng)刺激下產(chǎn)生的，是反應(yīng)體內(nèi)炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，在糖尿病、動(dòng)脈硬化性疾病中普遍升高，也被認(rèn)為與動(dòng)脈粥樣硬化具有相關(guān)性[15]，以往研究也發(fā)現(xiàn)ACS患者血清hs-CRP水平要高于SAP患者。

綜上所述，冠心病患者血清SFRP5水平顯著降低，且與冠脈病變程度呈負(fù)相關(guān)，提示SFRP5可能與冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，或可用于冠心病的診斷和預(yù)防。