比伐蘆定在頸動脈狹窄支架置入術(shù)中療效及安全性研究

李巍，杜大勇，王芳，柳楊，薛毅，江楓，李沫言，李運田

頸動脈狹窄是缺血性卒中的重要病因之一，易引起缺血性腦血管病的反復(fù)發(fā)作，若不及早采取有效的治療措施，可導(dǎo)致血管的進(jìn)一步狹窄或閉塞，產(chǎn)生嚴(yán)重的腦缺血癥狀，甚至腦梗死，因而積極處理頸動脈狹窄已成為預(yù)防缺血性腦卒中發(fā)生和改善腦供血的重要措施。經(jīng)臨床應(yīng)用證實，頸動脈支架成形術(shù)（CAS）可明顯地改善甚至解除重度頸動脈狹窄，是治療重度頸動脈狹窄的主要方法之一[1]。頸動脈支架置入術(shù)治療過程中給予抗凝治療可明顯減少支架內(nèi)血栓形成。既往常用抗凝劑主要為肝素抗凝，其臨床效果存在量效關(guān)系， 增大劑量可增加患者出血幾率，導(dǎo)致患者圍術(shù)期臨床出血事件發(fā)生率增加[2,3]。本文觀察比伐蘆定對頸動脈狹窄患者支架置入術(shù)中抗凝血作用、臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象將2016年1月～2017年8月于解放軍第305醫(yī)院行頸動脈支架置入術(shù)的46例患者分為觀察組（比伐蘆定組）23 例和對照組（肝素組）23例。對照組中男性14例，女性9例，年齡48～71歲，平均年齡（58.2±6.5）歲；觀察組中男性15例，女性8例，年齡46～72歲，平均年齡（60.1±7.3）歲。本研究經(jīng)我院倫理道德委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。兩組患者年齡、性別、吸煙史、基礎(chǔ)病史、病變狹窄程度等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)為：①患者年齡為40～75歲；②大于70%的無癥狀狹窄；③大于50%的癥狀性（短暫性腦缺血或腦卒中發(fā)作）狹窄，或有潰瘍性斑塊形成并藥物治療無效的狹窄；④內(nèi)膜剝脫術(shù)后 或支架置入術(shù)后的再狹窄；⑤肌纖維發(fā)育不良性狹窄，大動脈炎穩(wěn)定期的局限性狹窄，放療后狹窄，頸部腫瘤等壓迫原因造成的狹窄；⑥急性動脈溶栓后殘余狹窄。其中的④、⑤、⑥必須符合①、②、③中的某一項。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能控制的高血壓者；②30 d以后預(yù)計有其他部位外科手術(shù)者；③對比劑過敏者；④對肝素、 阿司匹林或其他抗血小板聚集類藥物有禁忌者；⑤3個月內(nèi)有顱內(nèi)出血，2周內(nèi)有新發(fā)腦梗死者；⑥頸內(nèi)動脈完全閉塞者；⑦合并顱內(nèi)腫瘤，或伴有顱內(nèi)動脈瘤或血管畸形，且不能提前或同時處理者；⑧2周內(nèi)曾發(fā)生心肌梗死者；⑨嚴(yán)重 心、肝、腎疾病者；⑩無合適血管入路者，腦卒中或癡呆所致嚴(yán)重殘疾者等。

1.3 方法所有患者均于術(shù)前行頸動脈超聲、頸動脈CTA檢查，測量斑塊狹窄處管徑，評估狹窄程度。均于術(shù)前3 d口服阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字 J20130078） 100 mg，1/d，硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130083）75 mg，1/d。對照組：頸動脈支架置入術(shù)前靜脈注射肝素（上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H31022051）100 U/kg，5 min 后監(jiān)測活化凝血時間（ACT），若 ACT＜300 s，再次靜脈注射肝素3000 U，若手術(shù)時間超過1 h，則追加1000 U/h；觀察組頸動脈支架置入術(shù)前靜脈注射比伐蘆定（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20110095）0.75 mg/kg作為負(fù)荷劑量，后維持靜脈注射1.75 mg/（kg·h）至手術(shù)結(jié)束， 靜脈注射5 min后檢測ACT，若ACT＜300 s，則再靜脈注射比伐蘆定0.3 mg/kg。兩組頸動脈支架置入術(shù)后均常規(guī)服用阿司匹林腸溶片及硫酸氫氯吡格雷片（用法參照術(shù)前）。既往未服用阿司匹林者，術(shù)前4 h 服用負(fù)荷劑量300 mg；未服用氯吡格雷片者，術(shù)前4 h服用負(fù)荷劑量300 mg。術(shù)后所有患者均給予心電監(jiān)護(hù)和脫水降顱壓以及控制血壓等治療，維持血壓在90～120/60～80 mmHg間（1 mmHg=0.133kPa），或低于基礎(chǔ)血壓15～20 mmHg。所有患者均于術(shù)后行頭顱CT檢查，觀察是否出現(xiàn)新發(fā)血栓栓塞事件和并發(fā)顱內(nèi)出血。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 頸動脈支架置入成功率定義為頸動脈造影證實靶病變殘余狹窄小于20%。

1.4.2 凝血指標(biāo)由專業(yè)人員于頸動脈支架置入術(shù)前、注射比伐蘆定或肝素后5 min、術(shù)畢即刻停藥30 min、2 h各檢測一次ACT、活化部分凝血活酶時間（APTT），要求術(shù)中ACT≥300 s。

1.4.3 安全性評價出血：參照比伐蘆定在國外的上市研究REPLACE2的出血判斷標(biāo)準(zhǔn)，分為術(shù)后24 h內(nèi)和30 d內(nèi)嚴(yán)重或輕度出血，嚴(yán)重出血定義為：大量出血或出血危及生命，如顱內(nèi)出血、腹膜后出血，或出血使血紅蛋白下降大于30 g/L（或紅細(xì)胞壓積下降幅度大于10%），或必須輸血2單位以上。輕度出血定義為：明顯的出血（如肉眼血尿、嘔吐鮮紅色血液或嘔吐物為咖啡色且隱血試驗陽性、黑便且隱血試驗陽性、穿刺部位血腫）并引起血紅蛋白下降幅度介于20～30 g/L（或紅血球壓積下降幅度小于10%）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPPS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)成功率比較比伐蘆定組和肝素組頸動脈支架置入手術(shù)成功率均為100%，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者凝血指標(biāo)的比較兩組患者不同時間點ACT、APTT的監(jiān)測結(jié)果顯示，術(shù)前基線水平二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；給藥5 min、術(shù)后即刻兩者監(jiān)測結(jié)果均能達(dá)到經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）所要求的ACT＞300 s，差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示比伐蘆定組起效時間、抗凝效果與普通肝素具有可比性；停藥后比伐蘆定組ACT、APTT恢復(fù)較肝素組快，停藥30 min、2 h比伐蘆定組ACT、APTT值迅速下降，與普通肝素組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示比伐蘆定在停藥后藥效迅速降低（表1～2）。

表1 兩組患者ACT值變化（±s）

表1 兩組患者ACT值變化（±s）

注：ACT：活化凝血時間；CAS：頸動脈支架成形術(shù)；與同組術(shù)前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

組別 n CAS術(shù)前 用藥后5 min 術(shù)后即刻 停藥后30 min 停藥后2 h對照組 23 161.76±14.65 455.82±579.19 469.35±60.43 312.55±39.84a 228.84±19.18a觀察組 23 158.39±13.97 450.53±58.72 447.81±63.89 239.47±35.63ab 162.78±15.263ab

表2 兩組患者APTT值（s）變化（±s）

表2 兩組患者APTT值（s）變化（±s）

注：APTT：活化部分凝血活酶時間； CAS：頸動脈支架成形術(shù)；與同組術(shù)前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

組別 n CAS術(shù)前 用藥后5 min 術(shù)后即刻 停藥后30 min 停藥后2 h對照組 23 36.78±3.64 99.32±17.65 112.95±18.54 103.82±16.79 81.23±13.22觀察組 23 37.91±4.13 103.83±15.97 109.68±16.43 77.69±14.39ab 46.74±6.15ab

2.3 兩組出血發(fā)生率的比較對照組患者總出血率為 17.39%（4/23），輕度出血3例，嚴(yán)重出血1例，為腦出血。觀察組患者出血率為4.35%（1/23），為輕度牙齦出血，無嚴(yán)重出血，觀察組總出血 率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者出血情況比較[例（%）]

3 討論

多年來，普通肝素因其給藥方便、起效快、抗凝 效果肯定等優(yōu)點，一直是介入診療術(shù)中抗凝治療的首選[4]。但許多研究均表明，肝素用于防治血栓形成仍存在自身缺點，首先，肝素主要通過與抗凝血酶結(jié)合間接抑制凝血酶，故在抗凝血酶缺乏患者其有效性可能降低[5]；其次，肝素可與許多血漿蛋白呈非特異性結(jié)合，包括血小板Ⅳ因子等，這導(dǎo)致肝素抗凝劑量的易變性，而且為確保適宜抗凝水平，需頻繁監(jiān)測抗凝指標(biāo)[6-8]；最后，在不同個體間以及同一個體不同病理生理條件下變異也很大，從而影響肝素的蛋白結(jié)合率，導(dǎo)致了肝素的抗凝效應(yīng)極不穩(wěn)定，且隨劑量增加半衰期和療效均延長，但劑量過大易導(dǎo)致出血風(fēng)險，因此預(yù)測劑量成為應(yīng)用肝素的關(guān)鍵[9]。

眾所周知，抗凝治療本身具有潛在的出血風(fēng)險，頸動脈支架置入術(shù)后抗凝治療同時面臨的另一個問題是可能并發(fā)顱內(nèi)高灌注損傷導(dǎo)致的腦出血風(fēng)險，萬一發(fā)生顱內(nèi)高灌注所導(dǎo)致的腦出血，不能有效控制的抗凝有可能加劇腦出血導(dǎo)致災(zāi)難性后果。因此，頸動脈支架置入術(shù)后抗凝治療除了考慮抗凝治療本身效果和出血風(fēng)險外，必須權(quán)衡頸動脈支架置入術(shù)后發(fā)生高灌注損傷導(dǎo)致的腦出血風(fēng)險。

比伐蘆定是一種新型抗凝藥，是凝血酶直接、特異、可逆性抑制劑，為20個氨基酸組成的多肽，其有效抗凝成分為水蛭素衍生物片段，但比水蛭素有更大的治療窗[10]。該藥于2000年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，初期僅作為肝素過敏或抵抗情況下的抗凝選項，但憑借對凝血酶有直接和可逆的抑制作用及相對較低的出血率，逐步成為心導(dǎo)管實驗室首選的抗凝劑，在國外已被廣泛應(yīng)用，并逐步嘗試用于其他領(lǐng)域[11]。與普通肝素相比，比伐蘆定有以下優(yōu)點：①抗凝作用可逆而短暫，既可滅活與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，也可滅活血中游離的凝血酶。靜脈“彈丸式”注射比伐蘆定，可在5 min內(nèi)達(dá)到峰濃度，起效迅速，而且半衰期只有25 min，代謝迅速[12,13]；②直接抑制凝血酶，不受血小板釋放的代謝產(chǎn)物的影響[14,15]；③比伐蘆定不與血漿蛋白結(jié)合[14,16]， 抗凝效果個體之間差異較?。虎懿灰鹂贵w介導(dǎo)的血小板減少癥[17-19]。正是鑒于以上優(yōu)點，比伐蘆定進(jìn)入市場后很快被接受和廣泛應(yīng)用。

在頸動脈支架置入患者中，比伐蘆定在頸動脈支架使用的安全性，以及是否可替代肝素抗凝，尚未得到嚴(yán)格的評估。Wayangankar等比較了3555例頸動脈支架置入術(shù)患者，分別給予比伐蘆定或肝素抗凝，比伐蘆定組治療的患者需要輸注紅細(xì)胞的出血或血腫發(fā)生率相對較低，為0.9%，而肝素組為1.5%，住院期間和30 d時的缺血事件，包括死亡、心肌梗死、中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作等無顯著不同[3]。另一項單中心的研究觀察了272例行頸動脈支架置入術(shù)的患者用藥后出血并發(fā)癥、30 d內(nèi)卒中和心肌梗死發(fā)生率，結(jié)果顯示死亡、卒中、心肌 梗死和出血的發(fā)生率均無顯著差異[20]。

在本研究中，使用比伐蘆定，取得了類似肝素同樣的安全性和效果，對于所發(fā)生的高灌注損傷所導(dǎo)致的顱內(nèi)微出血，立即停止肝素并中和，經(jīng)積極內(nèi)科治療后，患者無任何臨床后遺癥。因此，在頸動脈支架置入術(shù)中相對于肝素抗凝治療，使用比伐蘆定更加安全可控。但本研究存在一定的局限性，如為單中心研究、病例數(shù)少、觀察和檢測時間較短，仍然不能從循證醫(yī)學(xué)角度得出比伐蘆定優(yōu)于肝素的療效?？傊?，比伐蘆定和肝素在頸動脈支架置入術(shù)中抗凝治療效果和安全性類似。

結(jié)合上述觀點，綜合性分析，比伐蘆定具有半衰期短、抗凝效果確切、出血風(fēng)險低、不引起血小板減少等優(yōu)點，應(yīng)用比伐蘆定作為普通肝素替代藥物，在頸動脈支架置入術(shù)中，具有抗凝效果好，出血率低的優(yōu)勢，安全可靠，可在臨床中廣泛應(yīng)用。