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    治療乳腺癌新藥
    ——Abemaciclib

    2018-07-06 02:27:06王鑫璐李艷嬌張曉熒王相峰
    實(shí)用藥物與臨床 2018年6期
    關(guān)鍵詞:曲唑藥代單藥

    王鑫璐,李艷嬌,張曉熒,王相峰

    0 引言

    乳腺癌一直是威脅女性健康的主要問題,全世界死于癌癥的女性中有14%死于乳腺癌,每年新確診的病例約有170萬例,每年估計(jì)有50萬例死亡,同時(shí)在所有乳腺癌轉(zhuǎn)移的案例中,有大約60%為激素受體陽性(Endocrine receptor-positive,ER+)或人類表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性(Human epidermal growth factor receptor 2-negative,HER2-)[1-3]。近年來,隨著醫(yī)療技術(shù)的創(chuàng)新發(fā)展,不僅有內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療的方案,內(nèi)分泌治療聯(lián)合周期蛋白依賴性激酶(Cyclin-dependent kinase,CDK)4/6抑制劑的方案在臨床應(yīng)用中同樣展示了良好的療效[4]。

    目前已有3種治療乳腺癌的CDK4/6抑制劑上市,分別是Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib,且前兩種藥物目前已成為一線治療藥物。2017年7月10日,禮來宣布FDA已受理其乳腺癌新藥Abemaciclib的上市申請(qǐng),同時(shí)Abemaciclib被FDA授予優(yōu)先審評(píng)資格[5]。

    本文主要介紹Abemaciclib的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、臨床試驗(yàn)及不良反應(yīng)。

    1 作用機(jī)制

    細(xì)胞分裂的正常過程是通過細(xì)胞周期發(fā)生的,這是一系列經(jīng)過高度調(diào)控的步驟,由特定的環(huán)素分子在分子水平上精心組織,與細(xì)胞依賴的激酶(CDKs)相結(jié)合,在細(xì)胞周期的進(jìn)展中,周期蛋白和CDK4/6在細(xì)胞周期中發(fā)揮重要作用[6]。Abemaciclib在早期臨床研究中對(duì)CDK4和CDK6具有很強(qiáng)的活性[7]。典型的細(xì)胞周期各階段:G0(靜止期)、G1(DNA合成前期)、S(DNA合成期)、G2(分裂前期)和M(細(xì)胞分裂期)。持續(xù)的慢性增殖和抑制生長(zhǎng)抑制信號(hào)的能力是癌細(xì)胞的標(biāo)志。因此,對(duì)細(xì)胞周期控制的理解可以為癌癥治療提供新的目標(biāo)。CDK4和CDK6是控制這一生物過程的酶家族成員。這些蛋白質(zhì)與D型環(huán)素(cyclin-D)相互作用,導(dǎo)致磷酸化反應(yīng)和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(Rb)腫瘤抑制蛋白最終失活[8]。CDKs與cyclin-D結(jié)合后,使Rb蛋白磷酸化,進(jìn)而釋放E2F,促使細(xì)胞周期從G1期轉(zhuǎn)換到S期[9]。

    臨床前研究表明,抗雌激素藥物在激素受體陽性(HR+)乳腺癌細(xì)胞的活性可能是通過減少環(huán)素的表現(xiàn)/活性和隨后的Rb磷酸化損傷而發(fā)生的。此外,另一項(xiàng)研究表明,在HR+乳腺腫瘤中,對(duì)內(nèi)分泌治療的耐藥性可能與環(huán)蛋白D1過度表達(dá)和Rb磷酸化有關(guān)。上述研究表明,針對(duì)CDK4/6-D-Rb路徑的治療方法可能在治療乳腺癌(特別是HR+亞型)方面有一定的作用[8]。

    另外,多藥耐藥性(MDR)是阻礙癌癥化療成功的主要障礙,其可能與ABC(ATP-binding cassette)轉(zhuǎn)運(yùn)體的過度表達(dá)有關(guān)。在通過從癌細(xì)胞中泵出抗癌藥物來達(dá)到耐藥性的過程中,ABCB1和ABCG2起著重要作用。有研究表明,Abemaciclib在這2種轉(zhuǎn)運(yùn)體過度表達(dá)的體內(nèi)或體外的癌細(xì)胞中,能夠明顯增加化療藥物的療效。因此,逆轉(zhuǎn)ABCB1和ABCG2導(dǎo)致的多藥耐藥性可能是Abemaciclib的一個(gè)新的重要作用[10]。

    2 藥代動(dòng)力學(xué)

    Abemaciclib通過細(xì)胞色素P450(CYP3A)代謝,因此在服藥前后1 h不允許喝葡萄柚汁,服藥期間不能服用CYP3A4強(qiáng)抑制劑和誘導(dǎo)劑[11]。單藥治療中,此藥在4~6 h達(dá)到峰濃度,半衰期為17~38 h。因?yàn)樵撍幍陌胨テ谳^短,故需要持續(xù)不斷地給藥,因此將該藥的給藥頻次定為2次/d。Patnaik等[12]分別應(yīng)用Abemaciclib 20~225 mg qd和75~275 mg bid 給藥方案,結(jié)果顯示,對(duì)于此藥,每12 h給予200 mg為最佳單藥治療方案。時(shí)間和劑量依賴的藥代動(dòng)力學(xué)模型表明,重復(fù)口服200 mg q12 h Abemaciclib的藥物比150 mg q12 h的藥物吸收的劑量要少。但是,在治療過程中,發(fā)現(xiàn)Abemaciclib吸收明顯減少的主要原因可以歸結(jié)為腹瀉導(dǎo)致胃腸道藥物丟失[13]。Shapiro等[14]研究表明,200 mg bid給藥方法的Cmax為285 ng/ml,AUC24為5 502(ng·h)/ml。

    Abemaciclib與另外2種CDK4/6抑制劑相比,能夠穿過血腦屏障,并在顱腦腫瘤中長(zhǎng)時(shí)間存在[15]。Patnaik等[12]研究顯示,Abemaciclib在10例惡性膠質(zhì)瘤患者中腦脊液濃度近似于血藥濃度。

    3 臨床試驗(yàn)研究

    3.1 Ⅰ期臨床試驗(yàn) 一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)[13]納入了224例每天給予50~225 mg或每12 h給予75~275 mg Abemaciclib的患者,并對(duì)4 012個(gè)血樣進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。一個(gè)單室線性模型能夠表明Abemaciclib的藥代動(dòng)力學(xué),在此模型中,血清白蛋白和堿性磷酸酶是唯一的重要變量。目前,還沒有針對(duì)不同性別、年齡、體重的成人患者劑量調(diào)整的相關(guān)研究。

    Shapiro等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)1期的劑量遞增研究:連續(xù)28 d口服Abemaciclib。在這項(xiàng)研究中,1次/d給藥方案的最大耐受量未確定,而2次/d給藥方案的最大耐受量為200 mg。接受200 mg bid的6例患者中,有1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重乏力的不良反應(yīng);而接受275 mg bid的3例患者中,有2例出現(xiàn)嚴(yán)重乏力的不良反應(yīng)。

    3.2 Ⅱ期臨床試驗(yàn) 此次禮來公司是根據(jù)MONARCH-1[16]和MONARCH-2[17]研究的數(shù)據(jù)和2個(gè)適應(yīng)證提交的上市申請(qǐng),2個(gè)適應(yīng)證分別是可以單藥治療之前接受過內(nèi)分泌療法和化療的HR+、HER2-晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌,以及聯(lián)合氟維司群治療接受內(nèi)分泌療法后疾病進(jìn)展的HR+、HER2-晚期乳腺癌患者[18]。

    MONARCH-1是一項(xiàng)有關(guān)Abemaciclib單藥治療的Ⅱ期臨床研究,納入了132例經(jīng)內(nèi)分泌及化療治療后進(jìn)展的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。2016年6月ASCO會(huì)議上對(duì)該研究進(jìn)行了口頭報(bào)告,臨床數(shù)據(jù)的最終分析顯示,總緩解率(ORR)為19.7%,臨床獲益率(患者獲得CR、PR或SD時(shí)間為6個(gè)月及以上)為42.4%,中位無進(jìn)展生存期(PFS)為6個(gè)月。MONARCH1研究的數(shù)據(jù)表明,Abemaciclib這一CDK4/6抑制劑能夠有效抑制腫瘤生長(zhǎng),延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間,且耐受性較好[16]。

    3.3 Ⅲ期臨床試驗(yàn) MONARCH-2是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的Ⅲ期臨床研究(669例),結(jié)果顯示,對(duì)于接受內(nèi)分泌治療的HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,與安慰劑聯(lián)合氟維司群的方案比較,Abemaciclib 150 mg 2次/d聯(lián)合氟維司群的給藥方案能夠明顯提高總緩解率(ORR 48.1%)和中位無進(jìn)展生存期(PFS 16.4個(gè)月),并且具有足夠的安全性。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、惡心和乏力。

    一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的Ⅲ期臨床研究(493例)-MONARCH-3[19],比較了Abemaciclib聯(lián)合阿那曲唑或來曲唑與安慰劑+阿那曲唑或來曲唑治療沒有接受全身治療的HR+/HER2-局部區(qū)域復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效。研究表明,該方案能明顯提高總體有效率(ORR 59.2%),且未達(dá)到中位無進(jìn)展生存期,但是安慰劑組的中位無進(jìn)展期為14.7個(gè)月。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉,發(fā)生率高達(dá)81.3%,但都是輕度不良反應(yīng);常見的嚴(yán)重或威脅生命的不良反應(yīng)有中性粒細(xì)胞減少(21.1%)、腹瀉(9.5%)和白細(xì)胞減少(7.6%)。因此,Abemaciclib聯(lián)合一種非甾體類芳香化酶抑制劑作為治療方案是有效的,且耐受性較好。

    4 不良反應(yīng)

    單藥治療引起的主要不良反應(yīng)包括乏力、胃腸道反應(yīng)(腹瀉、惡心、嘔吐、厭食)、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)(白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血)。具體發(fā)生率見表1。與Palbociclib和Ribociclib相比,乏力與Abemaciclib的劑量呈正相關(guān),屬于劑量毒性反應(yīng);腹瀉較常見,但是可以控制,給予止瀉藥或減少劑量即可[8]。

    表1 Abemaciclib的不良反應(yīng)發(fā)生率(n=173)

    注:*為嚴(yán)重和潛在威脅生命2個(gè)級(jí)別不良反應(yīng)的總和

    有報(bào)道,Abemaciclib可能引起肌酐增加,匯總分析相關(guān)研究,98.5%發(fā)生肌酐增加的不良反應(yīng)中,僅有0.8%發(fā)生嚴(yán)重或威脅生命的不良反應(yīng)。而其他2種CDK4/6抑制劑沒有腎毒性相關(guān)的不良反應(yīng)[8]。Knudsen等[20]研究表明,Abemaciclib導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率低于Palbociclib。

    5 討論

    目前上市的3種CDK4/6抑制劑(Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib)均具有較低的IC50值,且都能特異性抑制Rb的活性[8]。目前的臨床研究數(shù)據(jù)表明,Palbociclib聯(lián)合來曲唑用于絕經(jīng)后ER+/HER2-的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療,以及Palbociclib聯(lián)合氟維司群治療晚期 HR+/HER2-乳腺癌患者均取得較好的療效,與來曲唑/氟維司群聯(lián)合安慰劑的對(duì)照組相比,均能明顯延長(zhǎng)PFS[9]。FDA批準(zhǔn)Ribociclib聯(lián)合芳香化酶抑制劑(如來曲唑)作為治療絕經(jīng)期女性HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性/晚期乳腺癌患者的首選內(nèi)分泌治療[21]。

    3種藥物的主要區(qū)別[8]:①用法用量。Palbociclib 125 mg qd,用3周停1周;Ribociclib 600 mg qd,用3周停1周;Abemaciclib 200 mg bid,連續(xù)使用。②單藥治療的總緩解率分別為Palbociclib (6%)、Ribociclib (3%)、Abemaciclib (17%)。③中樞通透性:僅Abemaciclib能夠通過血腦屏障。④主要不良反應(yīng)區(qū)別:Abemaciclib能夠引起肌酐增加,而另外2種無相關(guān)報(bào)道;Ribociclib能夠引起QT間期延長(zhǎng),而另外2種MK無相關(guān)報(bào)道。

    本研究主要介紹Abemaciclib的作用機(jī)制,藥代動(dòng)力學(xué),臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)及單藥應(yīng)用中的主要不良反應(yīng)。聯(lián)合其他抗腫瘤藥時(shí)是否增加相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn),有待進(jìn)一步研究。

    綜上所述,Abemaciclib作為治療乳腺癌的新藥,無論是單藥治療還是與其他抗腫瘤藥(氟維司群、阿那曲唑、來曲唑)聯(lián)合治療均能取得顯著療效,且耐受性好,安全性較高。

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