阿昔洛韋致急性腎損傷的臨床分析

李 釵，梁 璐，李德天，王艷秋

0 引言

阿昔洛韋(Acyclovir，ACV)，又名無環(huán)鳥苷，其化學(xué)名為9-(2-羥乙氧甲基)鳥嘌呤,是人工合成的第2 代核苷類廣譜抗病毒藥，能選擇性抑制和滅活病毒DNA 多聚酶，阻斷病毒DNA合成，抑制病毒DNA的復(fù)制。阿昔洛韋能抑制單純皰疹病毒(HSV)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)及巨細(xì)胞病毒(CMV)等的復(fù)制，是臨床上治療單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒感染的重要抗病毒藥物[1-2]。隨著阿昔洛韋在臨床上的廣泛應(yīng)用，其所致不良反應(yīng)的報道也逐年增多，在成人和新生兒中都有報道，其中急性腎損傷(Acute kidney injury，AKI)是其比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)[3-5]。本文收集我院2012年1月至2016年12月因阿昔洛韋導(dǎo)致急性腎損傷的21例患者的臨床資料并進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集我院腎內(nèi)科2012年1月至2016年12月應(yīng)用阿昔洛韋導(dǎo)致急性腎損傷的患者的臨床病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者發(fā)病前有阿昔洛韋用藥史；②既往無基礎(chǔ)腎臟疾病；③排除其他因素所致急性腎損傷?；颊甙l(fā)病前1個月內(nèi)均無感染，無其他腎毒性藥物應(yīng)用史，除外血容量不足、尿路梗阻等病因。

1.2 方法 記錄入選患者的臨床資料，包括患者基本資料、既往史、阿昔洛韋應(yīng)用情況(包括用藥劑量、方式、次數(shù)等)、用藥原因、阿昔洛韋致不良反應(yīng)時間、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、治療及轉(zhuǎn)歸等相關(guān)信息并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。其中急性腎損傷以改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)2012年的指南為診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合以下情況之一者即可診斷為急性腎損傷：①48 h內(nèi)血清肌酐升高≥26.5 μmol/L(或≥0.3 mg/ml)；②7 d內(nèi)血清肌酐升高為基線的1.5倍或以上；③尿量≤0.5 ml/(kg·h)，且持續(xù)6 h或以上(單用尿量改變作為診斷標(biāo)準(zhǔn)時，需要除外尿路梗阻及其他導(dǎo)致尿量減少的原因)[6]。疾病轉(zhuǎn)歸情況：治愈：臨床癥狀消失，尿量正常，尿常規(guī)正常，血肌酐<133 μmol/L；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀減輕，肌酐值下降但未降至正常；無效：臨床癥狀未減輕，肌酐值未下降。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 共21例患者，男6例，女15例；年齡17～73歲，平均(46.67±16.92)歲。其中9例患者既往體健，1例患者既往有帶狀皰疹病史，2例有高血壓病史，1例糖尿病病史，1例甲亢病史(現(xiàn)診斷亞臨床甲亢)，1例肺結(jié)核病史(CT顯示患者肺部小結(jié)節(jié)，斑點試驗陽性，建議去?？漆t(yī)院明確診斷)，1例患者有冠心病、不穩(wěn)定型心絞痛、支氣管擴(kuò)張病史，1例銀屑病病史，所有患者既往無腎臟基礎(chǔ)病變。

2.2 阿昔洛韋應(yīng)用情況 21例患者應(yīng)用阿昔洛韋原因包括帶狀皰疹(19例)、咽痛發(fā)熱(1例)、婦科炎癥(1例)。其中4例患者用藥方式劑量不詳，11例患者靜點，3例患者靜點+口服，1例患者0.8 g口服，3次/d，共6 d，1例患者靜點加外用軟膏，1例患者靜點、口服及外用。靜點3～4支，且靜點后均未充分水化。21例患者中有4例患者立刻出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，2例患者在1.5～2 h后出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，最慢者10 d后出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

2.3 臨床表現(xiàn) 阿昔洛韋所致不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)主要有腰疼、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，見表1。其中17例為非少尿型，4例為少尿型，少尿持續(xù)1～3 d。

表1 阿昔洛韋致急性腎損傷臨床表現(xiàn)(n=21)

2.4 實驗室檢查 21例患者尿液檢查示：尿比重1.005～1.012；pH值5～7；尿蛋白+～++6例，余陰性；尿隱血+～+++9例，余陰性；24 h尿蛋白定量0.05～0.58 g/d，平均(0.29±0.15) g/d；血肌酐166.3～798.1 μmol/L，平均(437.63±187.21) μmol/L；尿素氮8.08～24.13 mmol/L，平均(14.43±4.76) mmol/L；5例患者進(jìn)行了尿α1-微球蛋白檢測，平均(2.33±0.40) mg/dl。少尿型與非少尿型患者比較見表2。

表2 阿昔洛韋致少尿型與非少尿型ARF的比較(n=21)

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸 所有21例患者診斷明確后立即停用阿昔洛韋，臥床休息，水化治療，給予碳酸氫鈉堿化尿液，同時給予降低肌酐、調(diào)節(jié)免疫力、改善循環(huán)等對癥處理，如給予海昆腎喜、凱時、百令、胸腺五肽等藥物，另有2例患者因肌酐過高行血液透析治療。

21例患者中最短住院時間為4 d，最長住院時間為14 d，平均住院(8.19±2.64) d。16例患者痊愈出院，另5例患者主動要求出院，出院時肌酐111.2～213 μmol/L，出院后隨訪這5例患者均預(yù)后良好，肌酐恢復(fù)正常。

3 討論

阿昔洛韋是臨床常用的抗病毒藥物，1998年Linssen-Schuurmans等[7]首次報道了阿昔洛韋的神經(jīng)毒性反應(yīng)，之后對其不良反應(yīng)的報道逐年增多，且腎臟損害占很大比重[8]。阿昔洛韋是一種大分子化合物，水溶性差，易溶于中性或堿性溶液，成人常規(guī)劑量是按體重每次5～10 mg/kg，加入注射用水中搖勻成溶液后，再用氯化鈉注射液或5%葡萄糖溶液配制，使最后藥液濃度不超過7 g/L，間隔8 h滴注1次，每次滴注時間在1 h以上，成人日用量最高為30 mg/kg，或按體表面積1.5 g/m2計算，每8 h不超過20 mg/kg；另外，靜滴后2 h尿藥濃度最高，應(yīng)給患者充分水化，防止藥物結(jié)晶沉積于腎小管內(nèi)，引起腎功損害[9]。本文21例患者應(yīng)用阿昔洛韋不合理之處主要在于：單次用藥劑量過大、靜點速度過快(靜點時間<1 h)、靜點同時合并口服或外用、輸液后沒有補(bǔ)充足夠的水分。

阿昔洛韋導(dǎo)致腎衰竭的發(fā)生率約12%～48%[10]，其合理應(yīng)用對避免其潛在的能危及生命的不良反應(yīng)是很重要的。阿昔洛韋致急性腎衰竭的機(jī)制尚未完全清楚，但晶體沉淀導(dǎo)致腎小管阻塞被認(rèn)為是主要原因。阿昔洛韋在尿液中相對不溶，通過腎小球的濾過和腎小管的分泌能很快排泄到尿液中，并且在腎小管管腔中達(dá)到很高的濃度，其在腎組織中的濃度相當(dāng)于血漿濃度的10倍。阿昔洛韋口服吸收少，生物利用度低，在靜脈快速滴注阿昔洛韋與管腔內(nèi)藥物濃度高有關(guān)，約60%～90%的阿昔洛韋由腎小管以原形分泌到尿中，且在尿中溶解度低，因此導(dǎo)致腎遠(yuǎn)曲小管管腔內(nèi)形成典型的結(jié)晶尿，致腎小管阻塞，引起間質(zhì)充血和出血，致局灶間質(zhì)性炎癥，導(dǎo)致腎血流量減少，引起急性腎衰竭[11-13]。有證據(jù)表明，在動物模型中繼發(fā)于服用阿昔洛韋的急性腎損傷沒有晶體堵塞，而是對腎臟微循環(huán)有效應(yīng)，但是具體機(jī)制仍然不清楚[8,14]。

2017年Goli等[15]首次報道了1例阿昔洛韋導(dǎo)致血栓栓塞性微血管病從而致急性腎損傷，血漿置換后可改善部分腎功能。藥物導(dǎo)致腎毒性的主要機(jī)制是血管收縮，改變腎小球內(nèi)血液動力學(xué)，腎小管細(xì)胞毒性，間質(zhì)性腎炎，血栓栓塞性微血管病變和滲透性腎病。阿昔洛韋可能通過直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起血栓栓塞性微血管病，同時，作為刺激因子激活凝血級聯(lián)系統(tǒng)或誘導(dǎo)抗體形成來拮抗ADAMTS13酶。

本研究21例患者中，19例(90.48%)均因帶狀皰疹病毒感染而應(yīng)用阿昔洛韋，這與阿昔洛韋的用藥適應(yīng)證相符合。腰疼、腰酸很有可能是阿昔洛韋不良反應(yīng)的前驅(qū)癥狀，因此，臨床應(yīng)用阿昔洛韋時應(yīng)重點觀察患者的臨床表現(xiàn)，一旦出現(xiàn)腰酸、腰疼癥狀，且化驗指標(biāo)符合上述急性腎損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)時，需考慮為阿昔洛韋致急性腎損傷，要及時評估患者腎臟功能并做相關(guān)檢查，必要時停藥。本文21例患者中非少尿型17例(80.95%)。4例少尿型患者中，有1例因少尿且肌酐達(dá)到741.9 μmol/L而進(jìn)行血液透析治療；另有1例非少尿型患者因肌酐持續(xù)升高至798.1 μmol/L，符合臨床血透指征，也進(jìn)行血透治療。剩余19例患者均在發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)后停藥并給予充分水化治療，堿化尿液并對癥治療改善腎功能，所有患者預(yù)后良好。

避免阿昔洛韋引發(fā)急性腎損傷的關(guān)鍵是預(yù)防。應(yīng)嚴(yán)格掌握用藥指征，控制用藥劑量，選擇合適的用藥方式。加強(qiáng)對臨床醫(yī)生，尤其是基層醫(yī)院醫(yī)生的學(xué)習(xí)和培訓(xùn)，用藥時注意用藥劑量，把握給藥時間和濃度。為了防止晶體沉淀和隨后的梗阻癥狀，建議緩慢滴注藥物，最好超過1～2 h，以保證充足的液體代替，滴注后給予充分水化。避免與其他有腎功能損害的藥物合用，若患者為老年人、孕婦、兒童、血容量不足或者有基礎(chǔ)腎臟病時，更應(yīng)注意密切觀察患者病情進(jìn)展，必要時可進(jìn)行腎小管功能檢測和監(jiān)測腎功能等指標(biāo)，一旦出現(xiàn)腎功惡化的表現(xiàn)，及時停藥并對癥處理，必要時可進(jìn)行血液透析治療以清除阿昔洛韋分子，腹膜透析治療效果不佳，應(yīng)用較少。

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