非瓣膜性心房顫動導(dǎo)管消融圍手術(shù)期應(yīng)用利伐沙班的有效性及安全性觀察

李曉楓 張浩 劉俊 徐亮 陳爾佳 張文佳 唐閩 賈玉和 方丕華 張澍

非瓣膜性心房顫動(簡稱房顫)的治療中，包括射頻消融和冷凍球囊消融在內(nèi)的導(dǎo)管消融發(fā)揮著越來越重要的作用，而圍手術(shù)期內(nèi)口服抗凝劑的應(yīng)用也是必不可缺的重要環(huán)節(jié)[1-2]。因此在圍術(shù)期選擇合適的抗凝治療方案就顯得尤為重要。近年來隨著新型口服抗凝藥(NOACs)的出現(xiàn)及圍術(shù)期應(yīng)用研究的不斷深入，其抗凝治療有效性和安全性被不斷證實，目前的指南與共識建議：擬行房顫導(dǎo)管手術(shù)治療的患者在手術(shù)前4周常規(guī)啟動口服抗凝治療[2-4]；且導(dǎo)管消融術(shù)前，需經(jīng)食管超聲心動圖等檢查以排除心房內(nèi)血栓之后行手術(shù)。在臨床實踐過程中，由于我國目前對抗凝的認(rèn)識及普及程度的顯著不足[5-7]，很多患者術(shù)前并未進(jìn)行有效的抗凝治療，筆者回顧性分析術(shù)前3日啟動短期利伐沙班對比常規(guī)的華法林抗凝方案在房顫患者圍手術(shù)期的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 連續(xù)入選2016年12月至2018年1月，在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院單病區(qū)收治的非瓣膜性房顫患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合2016房顫指南推薦的Ⅰ和Ⅱa類導(dǎo)管消融指征的患者[2]；②行ARCTIC FRONT ADVANCE冷凍球囊(Medtronic)消融術(shù)，或Carto(Biosense Webster)三維標(biāo)測系統(tǒng)指導(dǎo)下的射頻導(dǎo)管消融術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前3周或觀察期內(nèi)更換抗凝藥物；②圍手術(shù)期應(yīng)用肝素或低分子肝素進(jìn)行橋接治療；③同時聯(lián)用抗血小板藥物；④術(shù)前8周內(nèi)有急性血栓(含心肌梗死和腦卒中)或嚴(yán)重出血事件發(fā)生；⑤合并心房血栓、嚴(yán)重貧血、肝腎功能不全等其它手術(shù)禁忌證。所有患者分為兩組：①華法林組：術(shù)前不間斷口服華法林4周以上，并維持國際正?；嚷?INR)在2.0～3.0之間；②利伐沙班組：術(shù)前3天啟動利伐沙班口服抗凝。

1.2圍手術(shù)期抗凝管理 ①所有患者均在術(shù)前1～2天行經(jīng)食道超聲、左心房CT成像等檢查，排除心房、心耳、心室等部位血栓后方能入組；②華法林組患者手術(shù)當(dāng)日不間斷口服抗凝劑，利伐沙班組患者手術(shù)當(dāng)日停用一次口服抗凝劑；③術(shù)中穿刺房間隔成功后均按100 U/kg體重的常規(guī)劑量給予普通肝素靜脈注射，間隔30 min測量一次活化凝血時間(ACT)，維持ACT在(200～300) s之間；④術(shù)后返回病房后床旁超聲排除心包積液或心臟壓塞，并無嚴(yán)重出血事件，于術(shù)后第一日開始口服抗凝治療，并持續(xù)至出院前，出院后繼續(xù)服用至少12周。

1.3觀察終點 主要終點事件為血管穿刺后至出院前發(fā)生的具有臨床癥狀的血栓及栓塞事件，包括器械相關(guān)血栓形成、急性心肌梗死、缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、靜脈血栓栓塞癥或其它系統(tǒng)性栓塞事件。次要終點：①術(shù)后出現(xiàn)的大出血事件，包括心包壓塞、心包積液、血胸或血氣胸、假性動脈瘤、腹膜后血腫及其它需要外科緊急干預(yù)或輸血治療的出血事件；②小出血事件，包括腹股溝和頸部血管穿刺處的血腫或皮下瘀斑、未引起癥狀的少量心包積液、皮膚和粘膜的少量出血。

1.4統(tǒng)計分析方法 應(yīng)用IBM SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗(χ2檢驗)或Fisher精確檢驗。以P<0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1臨床資料對比 共入選151例患者，華法林組56例，利伐沙班組95例，兩組患者臨床基線資料見表1。華法林組和利伐沙班組的年齡、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分和左心房前后徑存在差異，但體重指數(shù)、左室舒張末徑和左室射血分?jǐn)?shù)等基線指標(biāo)均無統(tǒng)計學(xué)差異。與華法林組相比，利伐沙班組中持續(xù)性房顫患者比例少(25.3%和51.8%，P<0.001)。

2.2導(dǎo)管消融術(shù)中主要指標(biāo)對比 利伐沙班組和華法林組中行射頻消融術(shù)比例各為50.0%和30.5%，行冷凍消融術(shù)的比例為50.0%和69.5%。兩組術(shù)中ACT相比無統(tǒng)計學(xué)差異[(242.7±42.8) s和(235.9±58.0) s，P=0.414]。兩組患者術(shù)中均達(dá)到雙側(cè)肺靜脈電位隔離。

2.3終點事件對比 ①主要終點事件:利伐沙班組中1例患者出現(xiàn)左側(cè)股靜脈血栓形成，而華法林組患者在圍手術(shù)期未見血栓栓塞事件發(fā)生(1.1%和0，P=1.000)；②次要終點事件:兩組患者中各有1例出現(xiàn)大出血事件，利伐沙班組中1例射頻消融患者術(shù)后出現(xiàn)心包壓塞，華法林組患者中有1例射頻消融患者出現(xiàn)左側(cè)腹股溝區(qū)的腹膜后血腫(1.1%和1.8%，F(xiàn)isher精確檢驗P=1.000)。利伐沙班組小出血事件發(fā)生率低于華法林組(2.1%和5.4%，F(xiàn)isher精確檢驗P=0.360)，但無統(tǒng)計學(xué)差異。其中利伐沙班組中有2例患者出現(xiàn)腹股溝穿刺部位血腫，華法林組中有3例出現(xiàn)頸部及腹股溝區(qū)穿刺處血腫。

表1 利伐沙班組和華法林組臨床基線資料

注：與華法林組比較，*P<0.05,**P<0.01

2.4并發(fā)癥患者的診治 2例大出血患者均停用抗凝藥物，待活動性出血停止后再恢復(fù)。其中利伐沙班組1例術(shù)后出現(xiàn)心包壓塞的患者行床旁心包穿刺引流減壓，并補液、升壓等治療，觀察3日未見心包腔活動性出血后，拔除心包引流管，再給予利伐沙班20 mg/d口服。華法林組1例腹膜后血腫患者，急診行介入栓塞，并輸血后未見活動性出血，于術(shù)后第7日改為利伐沙班20 mg/d口服。其余小出血事件患者圍手術(shù)期均未停用抗凝藥，利伐沙班組1例左股靜脈血栓患者加量至每次15 mg，每日2次口服后出院。

3 討論

非瓣膜性房顫患者圍手術(shù)期短期內(nèi)啟動利伐沙班抗凝治療，其有效性和安全性不劣于常規(guī)的華法林抗凝方案。筆者回顧性分析了151例在單中心行導(dǎo)管消融治療的房顫患者臨床資料，對比了術(shù)前3天啟動利伐沙班，與常規(guī)術(shù)前至少服用4周華法林的抗凝方案，兩組在圍手術(shù)期血栓栓塞、大出血及小出血事件方面的發(fā)生率，無明顯差異。

目前，導(dǎo)管消融已逐漸成為非瓣膜房顫的一線治療手段，出血及栓塞事件仍為主要手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥[1]。NOACs已逐漸取代華法林成為房顫患者的首選抗凝治療藥物[8-9]，近年來一系列研究為NOACs在房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期應(yīng)用提供了依據(jù)。

房顫導(dǎo)管消融圍手術(shù)期的常規(guī)抗凝方案為術(shù)前不間斷應(yīng)用華法林4周以上，并維持INR在2.0～3.0之間；或者術(shù)前應(yīng)用新型口服抗凝藥至少3周[10-11]，以減少圍手術(shù)期血栓事件的發(fā)生。但患者對抗凝治療的依從性較差，在入院行導(dǎo)管消融前，往往存在抗凝不足[12-13]。在未達(dá)到充分抗凝療程的現(xiàn)狀下，進(jìn)行導(dǎo)管消融是否安全，目前尚無足夠的研究證據(jù)支持。利伐沙班是Ⅹa因子抑制劑，口服后2～4 h即可達(dá)到血藥峰值濃度，評價終末半衰期7～11h[14]。

本研究所有入選的非瓣膜性房顫患者，均為單中心收治，術(shù)前經(jīng)過左房CT、經(jīng)食道超聲等檢查，排除了心腔內(nèi)血栓的禁忌證后，再行導(dǎo)管消融治療，這對于短期抗凝的患者尤為重要。入選患者按術(shù)前抗凝方案分為兩組：常規(guī)華法林抗凝組和短期啟動利伐沙班抗凝組。在術(shù)中，通過影像監(jiān)測、對導(dǎo)管和房間隔穿刺鞘的檢查，均未見導(dǎo)管末端和鞘管內(nèi)的血栓形成；術(shù)后至出院前的觀察，利伐沙班組出現(xiàn)1例左股靜脈血栓，該患者72歲高齡，考慮到出血風(fēng)險，啟動口服抗凝時，將利伐沙班減量至每日15 mg，未足量抗凝，術(shù)中穿刺左側(cè)股靜脈置入冠狀竇靜脈電極，術(shù)后左股靜脈穿刺處附近出現(xiàn)了靜脈血栓，但與華法林組相比，利伐沙班組圍手術(shù)期血栓事件發(fā)生率并無差異。此外，因目前利伐沙班缺乏拮抗劑，故在本研究的實際應(yīng)用中，對所有應(yīng)用利伐沙班的患者，均采用手術(shù)當(dāng)日減少一劑的策略[15]，以降低出血并發(fā)癥的風(fēng)險，故可能對抗凝治療的效果產(chǎn)生影響。本研究證實，縮短術(shù)前口服抗凝藥物的時間，并未增加房顫導(dǎo)管消融術(shù)圍手術(shù)期血栓形成的風(fēng)險。

安全性方面，兩組患者各有1例大出血事件的發(fā)生，而小出血事件的發(fā)生率利伐沙班組低于華法林組，但兩組差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。既往房顫導(dǎo)管消融圍手術(shù)期安全性觀察的相關(guān)研究中，所報導(dǎo)的利伐沙班總出血事件發(fā)生率在4%～10%，其中心包壓塞等大出血發(fā)生率在0.5%～1.6%[8, 10, 15]，我們觀察的出血事件的發(fā)生率與此相似，因此本研究結(jié)果表明，短期內(nèi)啟動利伐沙班圍手術(shù)期抗凝，安全性不劣于常規(guī)華法林抗凝方案。

本研究的局限：本研究為回顧性研究，未設(shè)計嚴(yán)格的前瞻對照，兩組患者在年齡、CHA2DS2VASc和HAS-BLED評分等基線資料方面存在差異，可能對圍手術(shù)期血栓和出血事件的發(fā)生產(chǎn)生影響，故本研究結(jié)論還需進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)驗證。

1 黃從新, 張澍, 黃德嘉, 等. 心房顫動:目前的認(rèn)識和治療建議-2015[J]. 中國心臟起搏與心電生理雜志, 2015,29(05):377

2 Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS[J]. Europace, 2016,18(11):1 609

3 李碩, 李毅剛. 心房顫動患者經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)后的抗凝治療[J]. 中國心臟起搏與心電生理雜志, 2010(5):394

4 January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society[J]. Circulation, 2014,130(23):e199

5 Guo Y, Wang H, Tian Y, et al. Time trends of aspirin and warfarin use on stroke and bleeding events in chinese patients with new-onset atrial fibrillation[J]. Chest, 2015,148(1):62

6 李蓮靜, 劉健, 蔣衛(wèi)民. 105例非瓣膜性心房顫動患者門診抗凝治療調(diào)查[J]. 中華全科醫(yī)學(xué), 2015,13(12):2 014

7 高文謙, 郭豫濤, 張璐, 等. 70歲以上心房顫動患者109例抗栓治療分析[J]. 中國心血管雜志, 2010,(02):120

8 邸成業(yè), 萬征, 林文華. 利伐沙班用于心房顫動冷凍消融術(shù)中抗凝治療的安全性和有效性觀察[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2017,97(33):2 591

9 Chiang CE, Wang KL, Lip GY. Stroke prevention in atrial fibrillation: an Asian perspective[J]. Thromb Haemost, 2014,111(5):789

10 陳諍, 李曉宏, 藍(lán)榮芳, 等. 心房顫動患者導(dǎo)管消融圍術(shù)期應(yīng)用口服抗凝藥安全性觀察[J]. 中華心律失常學(xué)雜志, 2017,21(4):280

11 Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials[J]. Lancet, 2014,383(9921):955

12 郭豫濤. 中國老年心房顫動臨床流行病學(xué)和抗栓管理現(xiàn)狀及變化[J]. 中華老年心腦血管病雜志, 2017(09):988

13 余娟, 蔣捷, 盛琴慧, 等. 非瓣膜病心房顫動患者出院處方依從抗凝治療指南影響因素分析[J]. 中國實用內(nèi)科雜志, 2013(03):224

14 Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation[J]. N Engl J Med, 2011,365(10):883

15 Kawabata M, Sasaki T, Maeda S, et al. Rivaroxaban for periprocedural anticoagulation therapy in Japanese patients undergoing catheter ablation of paroxysmal non-valvular atrial fibrillation[J]. Int Heart J, 2016,57(6):712