美沙拉嗪對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道黏膜屏障功能和免疫功能的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

馬艷

[摘要] 目的 探討美沙拉嗪應(yīng)用于潰瘍性結(jié)腸炎對(duì)患者腸道黏膜屏障功能與免疫功能的影響。 方法 選取2016年 3月～2017年2月在我院接受治療的潰瘍性結(jié)腸炎患者93例，按照用藥不同，分成美沙拉嗪組（n=47）和柳氮磺吡啶組（n=46），于用藥前和用藥1療程、2療程后，比較兩組免疫功能、腸道黏膜屏障功能變化及腸黏膜恢復(fù)情況。結(jié)果 用藥前，兩組IgA、IgG、IgM、Fas/FasL及CD4+、CD8+和CD4+/CD8+差異均不顯著（P>0.05），用藥1療程、2療程后，兩組各項(xiàng)指標(biāo)均顯著變化，且用藥1療程后的各項(xiàng)指標(biāo)與2療程后均有顯著差異（P<0.05），美沙拉嗪組用藥1療程、2療程后IgA、IgG、IgM、CD4+、CD4+/CD8+顯著高于柳氮磺吡啶組，F(xiàn)as/FasL、CD8+顯著低于柳氮磺吡啶組（P<0.05）；用藥前，兩組腸道黏膜屏障功能指標(biāo)差異均不顯著（P>0.05），用藥1療程、2療程后，兩組各項(xiàng)腸道黏膜屏障功能表達(dá)水平均顯著降低，且用藥1療程與用藥2療程各項(xiàng)指標(biāo)間有顯著差異（P<0.05），實(shí)驗(yàn)組用藥1療程、2療程后DAO、LAC、PCT、LPS、D-LA均顯著低于柳氮磺吡啶組（P<0.05）；用藥前，兩組腸黏膜臨床癥狀總積分無(wú)顯著差異（P>0.05），用藥1療程、2療程后，兩組臨床癥狀總積分均顯著下降，美沙拉嗪組顯著低于柳氮磺吡啶組（P<0.05）。 結(jié)論 對(duì)于潰瘍性結(jié)腸炎患者，可采取美沙拉嗪進(jìn)行治療，能夠有效促進(jìn)腸黏膜恢復(fù)，其作用機(jī)制可能和改善腸道黏膜屏障功能與調(diào)節(jié)免疫功能有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 美沙拉嗪；潰瘍性結(jié)腸炎；腸道黏膜屏障功能；免疫功能

[中圖分類號(hào)] R574.62 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）09-0035-04

Systematic review of mesalazine on intestinal mucosal barrier and immune function in patients with ulcerative colitis

MA Yan

Department of Gastroenterology， Second Hospital of Chaoyang City in Liaoning Province，Chaoyang 122000，China

[Abstract] Objective To investigate the effect of mesalazine on intestinal mucosal barrier function and immune function in patients with ulcerative colitis. Methods A total of 93 patients with ulcerative colitis who were treated in our hospital from March 2016 to February 2017 were selected and divided into mesalazine group（n=47） and sulfasalazine group（n=46） according to different drugs. The changes of immune function， intestinal mucosal barrier function and intestinal mucosal recovery were compared before medication and after 1 course and 2 courses of treatment. Results Before treatment， there was no significant difference in IgA， IgG， IgM， Fas/FasL， CD4+， CD8+ and CD4+/CD8 between the two groups（P>0.05）. There was a significant difference in indexes between groups after 1 course and 2 courses of treatment， and there was a significant difference between the indexes after 1 course of treatment and those after 2 courses of treatment（P<0.05）. The levels of IgA， IgG， IgM， CD4+， CD4+/CD8+ in the mesalazine group after 1 course and 2 courses of treatment were significantly higher than those of the sulfasalazine group. The levels of Fas/FasL and CD8+ in the mesalazine group were significantly lower than those in the sulfasalazine group（P<0.05）. Before treatment， there was no significant difference in the intestinal mucosal barrier function between the two groups（P>0.05）. The expression levels of intestinal mucosal barrier function in two groups were significantly lower after 1 course and 2 courses of medication. There was significant difference in between indicators after1 course and those after 2 courses of medication（P<0.05）.The levels of DAO， LAC， PCT， LPS， D-LA in the mesalazine group after 1 course and 2 courses of treatment were significantly higher than those of the sulfasalazine group（P<0.05）. Before treatment， there was no significant difference in the total score of intestinal mucosal clinical symptoms between the two groups（P>0.05）. After 1 course and 2 courses of medication， the total scores of clinical symptoms in both groups decreased significantly， and the scores of the mesalazine group was significantly lower than those of the sulfasalazine group（P<0.05）. Conclusion For patients with ulcerative colitis， mesalazine can be taken for treatment， which can effectively promote intestinal mucosal recovery. The mechanism may be related to the improvement of intestinal mucosal barrier function and immune function regulation.

[Key words] Mesalazine； Ulcerative colitis； Intestinal mucosal barrier function； Immune function

潰瘍性結(jié)腸炎屬于慢性炎癥性病變，多發(fā)于結(jié)腸黏膜層和黏膜下層等部位，具有連續(xù)性的特點(diǎn)。其作用機(jī)制可能是腸道黏膜受到感染、病毒或藥物刺激，發(fā)生了免疫反應(yīng)，使腸道黏膜屏障功能隨之下降，損傷部位持續(xù)存在，最終致病[1]。由于本病病情較為頑固，治療相對(duì)困難。目前臨床上多采取藥物治療，美沙拉嗪為常用藥物之一，其具有良好的清除自由基作用，可抑制結(jié)腸黏膜釋放炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，從而調(diào)節(jié)患者結(jié)腸黏膜的免疫狀態(tài)，達(dá)到改善結(jié)腸黏膜潰瘍的目的[2-4]。柳氮磺吡啶是磺胺類抗菌藥，具有良好的抑制免疫與抗菌消炎的效果，目前有研究證實(shí)[5-7]，柳氮磺吡啶在治療潰瘍性結(jié)腸炎臨床效果確切，但關(guān)于二者療效差異報(bào)道較少，本研究通過(guò)分析兩種藥物對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的效果影響，旨在為臨床上潰瘍性結(jié)腸炎的治療提供較為合理的方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年3月～2017年2月我院接診的潰瘍性結(jié)腸炎患者93例，納入標(biāo)準(zhǔn)[8]：①入選者均達(dá)到2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)公布的潰瘍性結(jié)腸炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)臨床癥狀、影像學(xué)檢查等證實(shí)患有潰瘍性結(jié)腸炎；②患者均為輕、中度，符合藥物治療指證；③患方簽署知情同意書；④排除用藥過(guò)敏者；⑤排除合并其他類型腸炎或腸部病變者；⑥排除1個(gè)月內(nèi)有潰瘍性結(jié)腸炎治療史者。按照用藥情況對(duì)患者進(jìn)行分組，美沙拉嗪組均為經(jīng)過(guò)美沙拉嗪治療的患者，共47例，年齡38～72歲，平均（47.12±3.64）歲，男22例，女25例；柳氮磺吡啶組均為經(jīng)過(guò)柳氮磺吡啶治療的患者，共46例，年齡36～71歲，平均（45.18±3.71）歲，男26例，女20例，兩組基礎(chǔ)資料比較差異不顯著（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

柳氮磺吡啶組服用柳氮磺吡啶（上海中西三維藥業(yè)公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H31020450；批號(hào)：160124H、161003C）1.0 g/次，3次/d。美沙拉嗪組服用美沙拉嗪（法國(guó)愛的發(fā)制藥公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20140063；批號(hào)：20160208、20160713）0.5 g/次，3次/d。兩組均以治療4周為1療程，兩組均持續(xù)治療2療程以上。用藥期間應(yīng)盡量多食用易消化、高蛋白食物，避免辛辣刺激性食物，輔助纖維性食物和維生素，可借鑒少食多餐原則。

1.3 觀察指標(biāo)

于用藥前和用藥1療程、2療程后，比較兩組腸道黏膜屏障功能指標(biāo)和免疫功能指標(biāo)變化，記錄用藥1療程、2療程后的腸黏膜恢復(fù)情況。本研究觀察的免疫指標(biāo)有CD4+、CD8+和CD4+/CD8+、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）及免疫球蛋白M（IgM）及血清淋巴細(xì)胞Fas/FasL。腸道黏膜屏障功能指標(biāo)包括血清二胺氧化酶（DAO）、血乳酸（LAC）、降鈣素原（PCT）、細(xì)菌脂多糖（LPS）、D-乳酸（D-LA）。腸黏膜恢復(fù)情況以腸黏膜臨床癥狀積分進(jìn)行[9]，通過(guò)觀察治療前后患者腸黏膜是否存在充血水腫、腹痛、潰瘍、糜爛、腹瀉、膿血便、里急后重等癥狀，分別按照從輕到重評(píng)為0～3分（無(wú)癥狀0分、輕1分、中2分、重3分），同時(shí)比較兩組總積分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 24.0分析潰瘍性結(jié)腸炎患者資料，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間和組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量使用方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組免疫功能變化比較

用藥前，兩組IgA、IgG、IgM、Fas/FasL及CD4+、CD8+和CD4+/CD8+差異均不顯著（P>0.05），用藥1療程、2療程后，兩組各項(xiàng)指標(biāo)均顯著變化，且用藥1療程后的各項(xiàng)指標(biāo)與2療程后均有顯著差異（P<0.05），美沙拉嗪組用藥1療程、2療程后IgA、IgG、IgM、CD4+、CD4+/CD8+顯著高于柳氮磺吡啶組，F(xiàn)as/FasL、CD8+顯著低于柳氮磺吡啶組（P<0.05），見表1。

2.2 兩組腸道黏膜屏障功能指標(biāo)變化比較

用藥前，兩組腸道黏膜屏障功能指標(biāo)差異均不顯著（P>0.05），用藥1療程、2療程后，兩組各項(xiàng)腸道黏膜屏障功能表達(dá)水平均顯著降低，且用藥1療程與用藥2療程各項(xiàng)指標(biāo)間有顯著差異（P<0.05），實(shí)驗(yàn)組用藥1療程、2療程后DAO、LAC、PCT、LPS、D-LA均顯著低于柳氮磺吡啶組（P<0.05），見表2。

2.3 兩組腸黏膜臨床癥狀恢復(fù)情況比較

用藥前，兩組腸黏膜臨床癥狀總積分無(wú)顯著差異（P>0.05），用藥1療程、2療程后，兩組臨床癥狀總積分均顯著下降，美沙拉嗪組顯著低于柳氮磺吡啶組（P<0.05），見表3。

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎屬于慢性非特異性結(jié)腸炎，有研究稱腸黏膜組織中的淋巴細(xì)胞受抗原特異性激活，造成微生態(tài)菌群增殖紊亂，多種致病菌協(xié)同產(chǎn)生，菌群膜屏障受到破壞，導(dǎo)致腸黏膜上皮嚴(yán)重受損、潰瘍破爛，這是造成潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)作的原因之一[10]，而免疫細(xì)胞浸潤(rùn)會(huì)在腸黏膜組織內(nèi)引起多種炎癥反應(yīng)，使趨化因子受體分泌異常，加重病情，因此，本研究選取免疫功能指標(biāo)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、Fas/FasL、IgA、IgG、IgM為病情轉(zhuǎn)歸參考指標(biāo)有一定科學(xué)依據(jù)。同時(shí)，監(jiān)測(cè)腸黏膜屏障功能對(duì)判斷腸道菌群失衡嚴(yán)重程度、了解病情預(yù)后轉(zhuǎn)歸關(guān)系有重要意義。目前臨床上沒(méi)有直接監(jiān)測(cè)腸黏膜屏障功能的測(cè)量方法，而LAC、PCT、D-LA、LPS、DAO的間接測(cè)量方法或許會(huì)對(duì)本病的病情診斷和預(yù)后轉(zhuǎn)歸關(guān)系提供一定參考。DAO為一類高活性細(xì)胞內(nèi)酶，普遍存在于腸黏膜絨毛細(xì)胞中；D-LA為一類酵解產(chǎn)物，是一種腸道固有的細(xì)菌，在腸黏膜功能受損受到侵襲時(shí)，隨著腸道黏膜通透性升高，D-LA與DAO均會(huì)進(jìn)入人體血液循環(huán)系統(tǒng)，在腸黏膜屏障中呈現(xiàn)明顯升高趨勢(shì)；LAC是糖代謝的中間產(chǎn)物，其主要產(chǎn)生于橫紋肌、紅細(xì)胞等人體組織或細(xì)胞中，在腸黏膜屏障功能受損時(shí)，其合成速度和代謝率會(huì)受到影響，并在缺氧的組織中呈現(xiàn)高表達(dá)；PCT為一類糖蛋白，主要是由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌出的，可隨著受損的內(nèi)分泌細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，呈現(xiàn)表達(dá)升高的趨勢(shì)；LPS為感染所產(chǎn)生的急性期蛋白，主要存在于革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁外，在人體免疫反應(yīng)中有重要作用，當(dāng)腸黏膜屏障功能受損，其往往呈現(xiàn)出高表達(dá)狀態(tài)[11-14]。本研究選取上述指標(biāo)作為腸黏膜屏障功能參考指標(biāo)有一定科學(xué)依據(jù)。目前臨床上治療本病的目的以恢復(fù)腸道免疫功能、緩解炎癥反應(yīng)為主。本研究通過(guò)分析美沙拉嗪與柳氮磺吡啶治療潰瘍性結(jié)腸炎的效果比較，發(fā)現(xiàn)美沙拉嗪組在降低患者腸黏膜屏障指標(biāo)DAO、PCT、LPS、D-LA、LAC，免疫功能指標(biāo)Fas/FasL、CD8+方面顯著優(yōu)于柳氮磺吡啶組（P<0.05），在促進(jìn)IgA、IgG、IgM和CD4+、CD4+/CD8+修復(fù)方面顯著優(yōu)于柳氮磺吡啶組（P<0.05），同時(shí)，美沙拉嗪組預(yù)后腸黏膜臨床癥狀總積分較柳氮磺吡啶組明顯下降（P<0.05），提示美沙拉嗪的療效更為顯著。這可能是柳氮磺砒啶主要由5-氨基水楊酸與磺胺吡啶構(gòu)成，進(jìn)入體內(nèi)后，均具有抑制炎癥因子釋放，改變局部炎癥反應(yīng)的目的，但因其是一種柳氮磺砒啶的載體分子，藥物安全性相對(duì)較差，對(duì)腸黏膜有一定刺激作用，影響了整體藥效發(fā)揮，對(duì)機(jī)體免疫狀態(tài)影響較輕，在改善腸黏膜屏障功能和腸黏膜癥狀積分方面效果欠佳，而美沙拉嗪為新型5-氨基水楊酸，和傳統(tǒng)柳氮磺砒啶相比，其取消了磺胺吡啶結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)，并通過(guò)氮元素，與兩個(gè)5-氨基水楊酸分子結(jié)合，提高了腸道潰瘍部位的藥物濃度，避免了磺胺吡啶所具有的副作用[15-16]，因此，在治療潰瘍性結(jié)腸炎時(shí)，促進(jìn)了腸黏膜屏障功能恢復(fù)，降低了腸黏膜癥狀積分，對(duì)改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)免疫功能平衡有良好效果。

綜上所述，美沙拉嗪適用于潰瘍性結(jié)腸炎的治療，能夠有效緩解腸黏膜病變的臨床癥狀，改善腸黏膜屏障功能，調(diào)節(jié)免疫平衡。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 朱春霞，秦麗君.柳氮磺胺吡啶及美沙拉嗪對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎結(jié)腸黏膜RegIV蛋白表達(dá)的影響及意義[J].浙江臨床醫(yī)學(xué)，2015，17（1）：7-8.

[2] 陸玥琳，沈洪，姚宏鳳，等.清腸化濕方聯(lián)合美沙拉嗪顆粒對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者血漿及腸黏膜組織IL-17的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，34（10）：1160-1163.

[3] 韓豐，冀子中.觀察美沙拉嗪腸溶片聯(lián)合加味芍藥湯對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者腸黏膜修復(fù)作用[J].新中醫(yī)，2016，12（4）：56-58.

[4] 何麗娟，張軍東，安毛毛，等.復(fù)方腸泰制劑對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠腸黏膜屏障的保護(hù)作用[J].海軍醫(yī)學(xué)雜志，2016，37（2）：113-117.

[5] 周全魁，龔杰.美沙拉嗪和柳氮磺吡啶對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者腸黏膜中TLR4和NF-κb表達(dá)的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2015，25（1）：34-36.

[6] 趙炳超，張濤.舒肝解郁膠囊聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療復(fù)發(fā)型潰瘍性結(jié)腸炎的療效觀察[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2015，30（12）：1487-1489.

[7] 范筱，劉潔羽.復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合柳氮磺吡啶對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者血清IL-6、IL-8及TNF-α水平的影響[J].中國(guó)地方病防治雜志，2017，14（2）：137-138.

[8] 江學(xué)良，張偉，張玉琦，等.酪酸梭菌活菌膠囊聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2015，27（11）：1291-1294.

[9] 鄭蓮蓮.甘草瀉心湯聯(lián)合美沙拉嗪對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者血清炎癥因子水平的影響及療效觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2015，23（10）：687-689.

[10] 陳曦，夏興洲，孫霞，等.雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎效果分析[J].中華全科醫(yī)師雜志，2014，13（3）：223-225.

[11] 鄧臺(tái)燕，全大祥，吳彬.復(fù)方黃柏液聯(lián)合美沙拉嗪對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎及腸道菌群和血清炎癥因子的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2016，26（9）：124-127.

[12] 黃軻，曹岐新.高壓氧聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效觀察[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2016，38（5）：379-380.

[13] 王威，周至軍.芍藥湯加減聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2017， 24（3）：239-242.

[14] 李世晏，郝淑莉，馮長(zhǎng)華.自擬紅藤湯佐治慢性潰瘍性結(jié)腸炎60例臨床觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2015，23（8）：584-585.

[15] 易國(guó)棟，周翔禹，向興朝，等.雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊、復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊聯(lián)合美沙拉嗪對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的療效觀察[J].臨床消化病雜志，2017，29（3）：139-143.

[16] 費(fèi)香勇.利濕和血湯輔助美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎療效及對(duì)生活質(zhì)量、炎癥免疫細(xì)胞因子水平的影響[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2017，26（6）：1097-1099.

（收稿日期：2017-10-24）