阿那曲唑和他莫昔芬對絕經(jīng)后乳腺癌患者子宮內(nèi)膜、血脂代謝、免疫功能和性激素的影響

王華龍，王鴻波，單世勝，宋 磊

乳腺癌是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤；WHO統(tǒng)計，全球每年新增130萬名乳腺癌，歐美國家乳腺癌發(fā)病率占據(jù)腫瘤發(fā)病率首位；我國乳腺癌發(fā)病率逐年升高，并呈現(xiàn)年輕化趨勢。目前該病多采用手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌及分子靶向相結(jié)合的綜合治療模式，在實體腫瘤中療效最佳。內(nèi)分泌治療能有效控制乳腺癌進展，改善預后[1]。目前常用的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物包括三苯氧胺如他莫昔芬和芳香化酶抑制劑如阿那曲唑；他莫昔芬會導致該類子宮內(nèi)膜增厚，10%的患者用藥5年內(nèi)出現(xiàn)子宮內(nèi)膜病變或子宮內(nèi)膜癌變風險；阿那曲唑能逆轉(zhuǎn)他莫昔芬引起的子宮內(nèi)膜增厚，療效優(yōu)于他莫昔芬[2-3]。本研究通過對乳腺癌術(shù)后患者進行隨訪，觀察阿那曲唑和他莫昔芬對絕經(jīng)后乳腺癌子宮內(nèi)膜厚度、性激素水平、免疫功能和血脂代謝的影響?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2013年1月—2015年12月咸陽市中心醫(yī)院收治的絕經(jīng)后乳腺癌100例。納入標準：①已接收乳腺癌根治術(shù)，術(shù)后病理診斷為乳腺癌。②雌激素或孕激素受體陽性。③術(shù)后需長期使用內(nèi)分泌治療。④達到絕經(jīng)標準：未使用影響月經(jīng)藥物停經(jīng)>1年；雙側(cè)卵巢切除；停經(jīng)不足1年但尿促卵泡素、黃體生成素(LH)和雌二醇(E2)值達到絕經(jīng)標準。⑤子宮內(nèi)膜及肌層無異常且無子宮腫瘤家族史。⑥服藥時間>1年。⑦自愿參加此研究并簽署知情同意書。排除標準：①合并嚴重的肝臟、心腦血管、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌、泌尿系統(tǒng)疾病或其他腫瘤；②服用對血脂代謝有影響的藥物；③對阿那曲唑或他莫昔芬過敏等。按照用藥方法分為阿那曲唑組和他莫昔芬組，每組50例。阿那曲唑組年齡(57.16±15.82)歲；TNM分期：I期14例，II期21例，III期15例；體質(zhì)指數(shù)(BMI)(23.94±4.18)kg/m2；血甘油三酯(TG)(1.72±0.27)mmol/L，總膽固醇(TC)(4.82±1.33)mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)(1.35±0.21)mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)(2.36±0.28)mmol/L。他莫昔芬組年齡(55.34±16.91)歲；TNM分期：I期13例，II期23例，III期14例；BMI(23.98±4.31)kg/m2；血TG(1.74±0.29)mmol/L，TC(4.87±1.29)mmol/L，HDL-C(1.37±0.26)mmol/L，LDL-C(2.37±0.29)mmol/L。兩組年齡、TMN分期、BMI等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準。

1.2治療方法 兩組均在乳腺癌標準治療方案基礎(chǔ)上，阿那曲唑組采用阿那曲唑(揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字：H20050328)1 mg/d 口服；他莫昔芬組采用枸櫞酸他莫昔芬片(揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字：H32021472)20 mg/d 口服。治療時間均為1年。

1.3觀察指標及檢測方法 ①觀察并記錄治療前及治療后1年經(jīng)陰道彩超測定的子宮內(nèi)膜厚度。②血脂代謝指標：分別抽取兩組治療前、治療后1年空腹靜脈血8 ml，采用比色法檢測TC、TG、HDL-C、LDL-C水平。③性激素相關(guān)指標：分別抽取治療前、治療后1年空腹靜脈血8 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定催乳素(PRL)及E2，放射免疫法測定黃體酮(P)、LH水平。④免疫功能相關(guān)指標：分別于治療前、治療后1年采用流式細胞儀檢測外周血中的NK、CD4+、CD8+。⑤藥物不良反應：觀察比較兩組治療期間不良反應發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1子宮內(nèi)膜厚度比較 兩組治療前子宮內(nèi)膜厚度比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，治療后阿那曲唑組子宮內(nèi)膜厚度下降(P<0.05)，他莫昔芬組子宮內(nèi)膜厚度升高(P<0.05)，阿那曲唑組治療后較他莫昔芬組子宮內(nèi)膜厚度下降(P<0.01)。見表1。

2.2子宮內(nèi)膜病理比較 兩組治療前子宮內(nèi)膜及肌層均無異常；無子宮腫瘤家族史。他莫昔芬組治療后出現(xiàn)3例子宮內(nèi)膜增生，1例子宮內(nèi)膜息肉；阿那曲唑組治療后出現(xiàn)1例子宮內(nèi)膜增生，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.640，P<0.05)。

2.3血脂代謝指標比較 阿那曲唑組治療后TG、TC、HDL-C和LDL-C較治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；他莫昔芬組TG及HDL-C較治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但TC、LDL-C較治療前降低(P<0.01)。他莫昔芬組TC、LDL-C與阿那曲唑組降低(P<0.01)。見表2。

表1 兩組絕經(jīng)后乳腺癌子宮內(nèi)膜厚度比較

表2 兩組絕經(jīng)后乳腺癌血脂指標比較

注：與本組治療前比較，bP<0.01

2.4免疫功能指標比較 兩組治療后NK細胞、CD4+細胞、CD4+/CD8+比值升高，CD8+細胞減少(P<0.05)，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組絕經(jīng)后乳腺癌免疫功能比較

注：與本組治療前比較，aP<0.05

2.5性激素指標變化 兩組治療前E2、P、PRL、LH無明顯差異(P>0.05)。他莫昔芬組治療前、后激素水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。阿那曲唑組治療后與治療前比較E2、P、PRL、LH顯著下降，且均低于他莫昔芬組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組絕經(jīng)后乳腺癌性激素水平比較

注：與本組治療前比較，aP<0.05

2.6藥物不良反應比較 阿那曲唑組治療期間出現(xiàn)皮膚潮紅、頭痛各1例、胃腸功能紊亂2例，不良反應發(fā)生率為8.00%；他莫昔芬組治療期間出現(xiàn)胃腸功能紊亂2例、皮疹1例，不良反應發(fā)生率為6.00%。兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.154，P>0.05)。不良反應均為輕度，患者均能耐受，未影響治療。

3 討論

乳腺癌的內(nèi)分泌治療主要是指對于乳腺癌雌激素受體或孕激素受體陽性的患者進行抗激素治療，起到延緩腫瘤進展，改善預后的作用；目前已經(jīng)成為該類疾病的基本治療方法，在臨床廣泛應用[4]。

他莫昔芬能與雌激素受體結(jié)合，對雌激素競爭性拮抗，抑制癌細胞生長，起到抗乳腺癌作用[5]。他莫昔芬是雌激素拮抗劑，其與雌激素受體結(jié)合，對血脂代謝、骨代謝、子宮內(nèi)膜仍是類雌激素性質(zhì)。Yang等[6]報道，長期使用他莫昔芬會引起子宮內(nèi)膜增厚，增加子宮內(nèi)膜病變風險甚至子宮內(nèi)膜癌變。

阿那曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，通過抑制芳香化酶催化雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に氐倪^程阻斷雌激素合成，起到抗乳腺癌作用[7]。朱文珍和廖寧[8]報道，阿那曲唑和他莫昔芬治療乳腺癌的有效率接近，但阿那曲唑在預防乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移及長期使用子宮內(nèi)膜低病變率方面優(yōu)勢顯著，且不良反應較少。本研究顯示，治療后1年他莫昔芬組，子宮內(nèi)膜厚度比治療前顯著增加，而阿那曲唑組子宮內(nèi)膜厚度比治療前顯著下降；說明阿那曲唑能夠降低絕經(jīng)后乳腺癌子宮內(nèi)膜厚度且子宮內(nèi)膜病變率降低。本研究同時發(fā)現(xiàn)，阿那曲唑可顯著降低絕經(jīng)后乳腺癌E2、P、PRL和LH，而他莫昔芬對激素水平無明顯影響；與文獻報道一致[9-10]。分析原因可能與阿那曲唑不具有雌激素樣作用有關(guān)。

選擇內(nèi)分泌藥物治療乳腺癌時，不僅需要考慮藥物的臨床療效，還需要注意患者對藥物的耐受性、不良反應及對糖脂代謝的影響。本研究結(jié)果顯示，治療后1年，他莫昔芬組能降低TC和LDL-C水平，阿那曲唑治療前、后對血脂代謝指標無統(tǒng)計學差異；他莫昔芬對血脂代謝的改善明顯優(yōu)于阿那曲唑，與文獻報道[11-13]一致。可能與他莫昔芬在血脂代謝方面類似雌激素，能改善血脂代謝有關(guān)。乳腺癌患者的免疫功能與腫瘤的進展呈顯著正相關(guān)[14]。本研究結(jié)果顯示，阿那曲唑與他莫昔芬均能提高絕經(jīng)后乳腺癌患者的免疫功能，可能與免疫功能改變受多種因素影響有關(guān)。

綜上所述，阿那曲唑能降低絕經(jīng)后乳腺癌患者的子宮內(nèi)膜厚度，減少子宮內(nèi)膜病變發(fā)生，降低激素水平。他莫昔芬能夠改善血脂代謝。阿那曲唑與他莫昔芬均能夠提高絕經(jīng)后乳腺癌患者的免疫功能。

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