雌孕激素復(fù)合制劑對薄型子宮內(nèi)膜行胚胎移植患者妊娠結(jié)局的影響

張惠娟,韓寶生,樊桂玲,周巧蘭,金 曄,李 娟,耿 女

薄型子宮內(nèi)膜是指子宮內(nèi)膜厚度低于可實現(xiàn)妊娠的最低厚度，即在人絨毛膜促性腺激素(HCG)或黃體生成素(LH)峰日內(nèi)膜厚度<8 mm者[1]。該類患者在行凍融胚胎移植前需常規(guī)給予人工周期法干預(yù)以進(jìn)行內(nèi)膜準(zhǔn)備。戊酸雌二醇是最常用藥物之一，但其在子宮內(nèi)膜狀態(tài)改善方面效果欠佳[2]。近年來，以雌二醇或雌二醇地屈孕酮為代表的雌孕激素序貫復(fù)合制劑逐漸成為激素補(bǔ)充干預(yù)的主要藥物，該藥又稱為 (Femoston，芬嗎通)，由17β-雌二醇(2 mg)(紅片)和17β-雌二醇 (2 mg)與地屈孕酮(10 mg)復(fù)方制劑(黃片)組成，主要活性成分雌二醇片為微?；贫迹c人體內(nèi)源性雌二醇相同，在子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方面效果優(yōu)于戊酸雌二醇，但口服給藥時，因用藥劑量較大，可能增加患遠(yuǎn)期乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險[3]。史紅珍等[4]報道，陰道給藥具有起效迅速、有效血藥濃度維持時間更長等優(yōu)勢，但能否使患者獲得更佳臨床收益尚缺乏相關(guān)資料證實。本研究以唐山市婦幼保健院2015年3月—2017年3月收治行胚胎移植薄型子宮內(nèi)膜160例作為研究對象，觀察雌二醇/雌二醇地屈孕酮不同給藥方案對子宮內(nèi)膜厚度及妊娠結(jié)局的影響?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 本組160例，按治療方法分為對照組和觀察組，每組80例。對照組年齡(32.14±4.30)歲;不孕時間(4.39±1.02)年;體重指數(shù)(BMI)為(22.74±1.27)kg/m2;基礎(chǔ)促卵泡生成激素(FSH)為(6.61±1.34)U/L，基礎(chǔ)促黃體生成素(LH)為(5.83±0.94)U/L，基礎(chǔ)雌二醇為(41.06±7.61)pmol/L。觀察組年齡(32.30±4.35)歲；不孕時間(4.46±1.05)年；BMI為(22.90±1.31)kg/m2，F(xiàn)SH為(6.56±1.31)U/L，LH為(5.90±0.97)U/L，基礎(chǔ)雌二醇為(41.40±7.67)pmol/L。兩組年齡、BMI、不孕時間、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)LH、基礎(chǔ)雌二醇比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①促排周期HCG日或自然周期尿LH峰日子宮內(nèi)膜厚度<8 mm；②因輸卵管盆腔或配偶因素不孕；③年齡24～40歲；④子宮形態(tài)正常；⑤方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且患者及家屬簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①子宮肌瘤或腺肌癥；②乳腺增生嚴(yán)重；③宮腔回聲異常；④卵巢囊腫；⑤基礎(chǔ)內(nèi)分泌異常；⑥惡性腫瘤；⑦精神系統(tǒng)疾?。虎嘈哪X肝腎功能障礙；⑨臨床資料不全者。

1.3治療方法 對照組給予雌二醇/雌二醇地屈孕酮(荷蘭 Abbott Healthcare Products B.V.，注冊證號H20110208，其中雌二醇片含雌二醇2 mg；雌二醇地屈孕酮片含雌二醇2 mg和地屈孕酮10 mg)單純口服治療，即月經(jīng)第2天給予雌二醇片口服，2 mg/次，2/d；雌二醇用藥5 d后監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度，酌情增加劑量最大至8 mg/d；待子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm，用藥12～16 d后行子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化；觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用陰道放置方案治療，即月經(jīng)干凈當(dāng)日加用雌二醇陰道放置2 mg，用藥7 d后監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度，酌情增加陰道用藥劑量最大至4 mg，待子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm，用藥12～16 d行子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化。兩組均于轉(zhuǎn)化后第4天行凍融囊胚移植。

1.4觀察指標(biāo)及方法

1.4.1子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜容積及子宮內(nèi)膜下血流類型：采用西門子公司生產(chǎn)S2000型彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行檢測。以子宮體正中矢狀面子宮內(nèi)膜強(qiáng)回聲與聲暈交界區(qū)間最大距離計為子宮內(nèi)膜厚度；以三維超聲檢測軟件進(jìn)行子宮內(nèi)膜容積計算；依據(jù)文獻(xiàn)[4]將子宮內(nèi)膜下血流類型分為Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ型，其中Ⅲ型判定標(biāo)準(zhǔn)為血管位于內(nèi)膜低回聲區(qū)。

1.4.2用藥劑量：記錄兩組患者的累積用藥劑量并計算平均值。

1.4.3雌二醇水平：采用酶聯(lián)免疫法轉(zhuǎn)檢測化日單個卵子內(nèi)雌二醇水平(試劑盒由北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司提供)。

1.4.4胚胎情況：記錄胚胎移植例數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎例數(shù)和胚胎種植例數(shù)，計算平均值和百分比；其中取卵后72 h胚胎屬Ⅱ/6以上胚胎判定為優(yōu)質(zhì)胚胎[4]。

1.4.5妊娠情況：記錄兩組生化妊娠例數(shù)和臨床妊娠例數(shù)，計算百分比；以移植后14 d檢測血β-HCG陽性判定為生化妊娠；以移植4～5周B超提示宮內(nèi)妊娠囊判定為臨床妊娠[4]。

1.4.6不良反應(yīng)：觀察治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1子宮內(nèi)膜厚度、容積及血流類型 觀察組治療后子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜容積及子宮內(nèi)膜下血流類型均優(yōu)于治療前和對照組(P<0.05)。見表1。

2.2用藥劑量和轉(zhuǎn)化日雌二醇水平 觀察組用藥劑量低于對照組，轉(zhuǎn)化日雌二醇水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組行凍融胚胎移植薄型子宮內(nèi)膜患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度、容積及血流類型比較

注：對照組給予雌二醇/雌二醇地屈孕酮口服，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用陰道放置方案；與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

表2 兩組行凍融胚胎移植薄型子宮內(nèi)膜患者用藥劑量和轉(zhuǎn)化日單個卵子內(nèi)雌二醇水平比較

注：對照組給予雌二醇/雌二醇地屈孕酮，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用陰道放置方案；與對照組比較，aP<0.05

2.3胚胎移植效果 觀察組胚胎移植數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組胚胎種植率高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組行凍融胚胎移植薄型子宮內(nèi)膜患者胚胎移植效果比較

注：對照組給予雌二醇/雌二醇地屈孕酮，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用陰道放置方案；與對照組比較，aP<0.05

2.4妊娠結(jié)局 觀察組生化妊娠率和臨床妊娠率均高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組行凍融胚胎移植薄型子宮內(nèi)膜患者妊娠結(jié)局比較[例(%)]

注：對照組給予雌二醇/雌二醇地屈孕酮，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用陰道放置方案；與對照組比較，aP<0.05

2.5不良反應(yīng) 兩組治療過程中均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

輔助生殖技術(shù)近年胚胎總體種植率<30%,導(dǎo)致胚胎種植失敗的原因，除與胚胎自身和子宮內(nèi)膜因素有關(guān)外，還受年齡、內(nèi)分泌激素水平等影響，其中子宮內(nèi)膜容受性是最為關(guān)鍵制約因素之一[5]。目前臨床評價子宮內(nèi)膜容受性的主要指標(biāo)包括子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜類型、子宮內(nèi)膜下血流、胞飲突及外周血雌孕激素等，其中子宮內(nèi)膜厚度檢查以其操作簡便、無創(chuàng)及可重復(fù)性等多種優(yōu)勢成為最為常用評價之一[6]。國外學(xué)者研究證實，子宮內(nèi)膜厚度最少應(yīng)>7 mm方可獲得最佳妊娠效果，而子宮內(nèi)膜厚度<6 mm者行胚胎移植妊娠率<1%[7]；薄型子宮內(nèi)膜厚度即指可獲得妊娠最低子宮內(nèi)膜厚度，但對于其定義尚未統(tǒng)一，本文采用子宮內(nèi)膜厚度≤8 mm這一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究。

大部分學(xué)者認(rèn)為雌激素水平異常、多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜創(chuàng)傷、供血不足及生長不良在薄型子宮內(nèi)膜病情發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用[8]，而臨床針對以上可能機(jī)制采用包括激素補(bǔ)充、子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)、抗凝藥物、促性腺激素釋放激素激動劑及細(xì)胞集落刺激因子在內(nèi)的多種措施以增加子宮內(nèi)膜厚度，其中激素補(bǔ)充療法應(yīng)用最為廣泛[9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜容積及子宮內(nèi)膜下血流類型均優(yōu)于對照組及治療前，用藥劑量低于對照組，轉(zhuǎn)化日雌二醇水平高于對照組。提示證實雌二醇/雌二醇地屈孕酮口服+陰道聯(lián)合給藥方案有助于促進(jìn)子宮內(nèi)膜厚度增加，改善子宮內(nèi)膜容受性及減少藥物用量。筆者認(rèn)為這一優(yōu)勢與藥物經(jīng)陰道應(yīng)用可避免肝臟首過效應(yīng)，從而增加子宮局部藥物濃度有關(guān)。已有研究顯示[10-11]，雌激素水平與子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖速度、血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)及內(nèi)膜血流速率呈明顯正相關(guān)。

子宮內(nèi)膜較薄患者在行凍融胚胎移植技術(shù)前應(yīng)用給予雌激素應(yīng)用以實現(xiàn)人工周期內(nèi)膜準(zhǔn)備，保證子宮內(nèi)膜厚度達(dá)到胚胎移植最低要求；同時藥物應(yīng)用也有助于臨床醫(yī)生更好掌握胚胎移植時機(jī)[12]。戊酸雌二醇是較為常用藥物雌激素制劑之一，其經(jīng)陰道給藥基本無治療效果，故僅能通過口服用藥；而口服后肝臟可將超過90%雌二醇代謝為雌酮，導(dǎo)致生物利用度明顯下降，且易加重肝臟負(fù)擔(dān)，無法滿足臨床需要[13-14]。雌二醇/雌二醇地屈孕酮屬于雌孕激素周期序貫制劑，主要活性成分為17β-雌二醇和地屈孕酮，近年來在國內(nèi)外被逐漸作為子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備輔助用藥，在促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長和提高子宮內(nèi)膜容受性方面效果確切[15]；其中雌二醇片中所含成分為微?；贫蓟钚耘c戊酸雌二醇接近，且經(jīng)陰道吸收效果更佳，無需肝臟代謝即可與雌激素受體結(jié)合[16]；而陰道用藥較口服用藥可更快速有效增加子宮藥物濃度，避免全身用藥可能誘發(fā)乳房脹痛、內(nèi)分泌紊亂及肝功能損傷等潛在不良反應(yīng)[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組胚胎移植數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎種植率、生化妊娠率及臨床妊娠率均高于對照組，提示行凍融胚胎移植薄型子宮內(nèi)膜患者陰道加用雌二醇/雌二醇地屈孕酮在提高胚胎種植效果和改善妊娠結(jié)局方面具有優(yōu)勢，這可能與子宮內(nèi)膜容受性獲得更佳改善效果有關(guān)。

綜上所述，雌二醇/雌二醇地屈孕酮口服+陰道放置方案用于行凍融胚胎移植薄型子宮內(nèi)膜患者可有效增加子宮內(nèi)膜厚度，改善內(nèi)膜容受性，減少藥物用量，并有助于改善遠(yuǎn)期妊娠結(jié)局，效果優(yōu)于單純口服方案。

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