醋酸亮丙瑞林治療子宮內(nèi)膜異位癥效果和對氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)的影響

徐建鋒，陳翠平，馬艷娜，高 芳

子宮內(nèi)膜異位癥是一種發(fā)病率僅低于子宮肌瘤的慢性周期性婦科疾病[1]，臨床主要表現(xiàn)為痛經(jīng)、慢性盆腔痛、月經(jīng)異常和不孕，病理主要表現(xiàn)為異位內(nèi)膜周期性出血及其周圍組織纖維化[2]。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥具有多個特點：多發(fā)生于育齡女性，青春期前不發(fā)病，絕經(jīng)后異位病灶可逐漸萎縮退化；癥狀、體征與疾病的嚴重程度無相關(guān)性，病變廣泛﹑形態(tài)多樣，可形成廣泛、嚴重的粘連，呈激素依賴性，易復(fù)發(fā)等[3]。其發(fā)病機制有多種學(xué)說，最經(jīng)典的是Sampson提出的經(jīng)血逆流子宮內(nèi)膜種植學(xué)說，但經(jīng)血逆流現(xiàn)象在約90%育齡期女性中發(fā)生，只有10%～15%的女性發(fā)病[4]。近些年發(fā)現(xiàn)其發(fā)生、發(fā)展也與氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)相關(guān)[5]。醋酸亮丙瑞林是一種視丘下部所產(chǎn)生的黃體生成激素釋放激素類似物，目前被用于該病的治療[6]。本研究探究醋酸亮丙瑞林治療子宮內(nèi)膜異位癥的效果及對體內(nèi)氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)的影響，為其在臨床應(yīng)用提供新的理論依據(jù)?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年10月—2016年10月在遵化市人民醫(yī)院婦科接受治療的子宮內(nèi)膜異位癥60例為觀察組，30例同期健康體檢者為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)我院腹腔鏡或手術(shù)確診為子宮內(nèi)膜異位癥；②對本次研究使用的藥物無過敏情況，用藥依從性好；③同意參與研究并簽署知情研究同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳婦女；②嚴重心、肝、腎、內(nèi)分泌疾??；③近3個月曾服用激素類藥物；④3個月內(nèi)使用過其他藥物治療。觀察組年齡20～40(33.5±7.1)歲。對照組年齡20～39(31.9±6.7)歲。兩組年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法 觀察組使用醋酸亮丙瑞林(北京博恩特藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20093809)治療，在月經(jīng)周期的1～5 d，第1次給予醋酸亮丙瑞林3.75 mg皮下注射，部位為上臂、腹部或臀部；此后，每一個月經(jīng)周期給藥1次，劑量同第1次，連續(xù)給藥4個月經(jīng)周期。

1.3觀察指標(biāo)及方法 結(jié)合《子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范》[7]中相關(guān)診療標(biāo)準(zhǔn)：將療效分成3個等級，分別為：①完全緩解：痛經(jīng)、性交痛等癥狀基本緩解，血清子宮內(nèi)膜癌標(biāo)記物(CA125)水平恢復(fù)正常，腹腔鏡顯示病灶基本消失；②好轉(zhuǎn)：痛經(jīng)、性交痛等癥狀明顯緩解，血清CA125水平較治療前下降，腹腔鏡顯示病灶縮小；③無效：臨床癥狀無改善。總有效率=(完全緩解+好轉(zhuǎn))/病例總數(shù)×100%。分別在治療前及治療結(jié)束后，抽取兩組靜脈血2 ml，使用低溫離心機在4 ℃，1700 rpm下離心，取血清，采用ELISA檢測血清中活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)及C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子- (TNF-α)、白細胞介素 1 (IL-1 )、白細胞介素 (IL-6)水平(ROS、MDA、SOD、GPx、CRP、TNF-α、IL-1 、IL-6 ELISA試劑盒購于R&D公司)。

2 結(jié)果

2.1觀察組療效 觀察組60例治療后完全緩解41例，好轉(zhuǎn)15例，有效率為93.3%。

2.2兩組ROS、MDA、SOD、GPx水平比較 與對照組比較，治療前觀察組血清中ROS、MDA水平升高，SOD、GPx水平降低(P<0.05)。治療后觀察組血清ROS、MDA、SOD、GPx水平較治療前降低(P<0.05)，但血清ROS仍高于對照組(P<0.05)，SOD水平仍低于對照組(P<0.05)；兩組血清MDA和GPx比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3兩組炎性因子水平比較 與對照組比較，觀察組治療前血清中CRP、TNF-α、IL-1 、IL-6水平升高(P<0.05)，治療后血清CRP、TNF-α、IL-1 、IL-6水平比治療前改善(P<0.05)，但血清TNF-ɑ和IL-1β水平仍高于對照組(P<0.05)，兩組血清CRP和IL-6比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.4藥物不良反應(yīng) 觀察組在治療期間出現(xiàn)發(fā)熱1例，面頰潮紅1例，惡心、嘔吐癥狀2例，癥狀均較輕，不影響治療，總發(fā)生率為6.67%(4/60)。

表1 兩組血清中氧化應(yīng)激因子水平比較

注：觀察組給予醋酸亮丙瑞林，對照組為健康體檢者；治療前與對照組比較，aP<0.05；治療后與治療前比較，cP<0.05，與對照組比較，eP<0.05

表2 兩組血清中C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1 、白細胞介素-6水平

注：觀察組給予醋酸亮丙瑞林，對照組為健康體檢者；治療前與對照組比較，aP<0.05；治療后與治療前比較，cP<0.05，與對照組比較，eP<0.05

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥是引發(fā)女性不孕不育的主要原因之一，嚴重地影響了患者家庭幸福及生活質(zhì)量[8]。文獻報道，氧化與抗氧化失衡，炎癥反應(yīng)，氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)參與子宮內(nèi)膜異位癥的病理損傷過程，在其發(fā)生和發(fā)展過程中扮演重要角色[9-10]。

醋酸亮丙瑞林是一種視丘下部所產(chǎn)生的黃體生成激素釋放激素類似物，具有較高的生物活性，能夠刺激垂體分泌促性腺激素，誘發(fā)生殖器官生成類固醇，其在治療或緩解子宮內(nèi)膜異位癥方面得到了廣泛的應(yīng)用[11]。其治療子宮內(nèi)膜異位癥的主要機制是其能夠與垂體促性腺激素釋放素(GnHR)受體結(jié)合，長期使用使GnHR受體被耗盡，導(dǎo)致體內(nèi)促卵泡成熟激素、促黃體生成素(LH)等激素分泌含量下降，繼而引發(fā)引起內(nèi)膜的蛻化和萎縮，緩解癥狀[12]。本研究發(fā)現(xiàn)醋酸亮丙瑞林治療子宮內(nèi)膜異位癥有效率達93.3%，與González等[13]報道一致。

子宮內(nèi)膜異位癥研究指出，醋酸亮丙瑞林不僅能顯著下調(diào)FSH、LH等激素水平，還具有調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激的作用[14]。Kobayashi等[15]提出子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病原因與氧化應(yīng)激關(guān)系密切，并且氧化應(yīng)激反應(yīng)水平隨子宮內(nèi)膜異位癥程度的進展而上升。Sugiura等[16]則通過實驗進一步證實，炎癥反應(yīng)標(biāo)志物L(fēng)PS可通過Toll樣受體-4通路介導(dǎo)巨噬細胞產(chǎn)生ROS，并推測氧化應(yīng)激反應(yīng)促進了子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展。本研究結(jié)果顯示醋酸亮丙瑞林治療后觀察組血清中SOD、GPx、ROS、MDA、CRP、TNF-α、IL-1 、IL-6水平得到了顯著改善，表明醋酸亮丙瑞林治療能夠降低子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)水平，與Zhu等[17]研究結(jié)果一致。

綜上所述，子宮內(nèi)膜異位癥處于高氧化應(yīng)激及高炎癥反應(yīng)狀態(tài)，而醋酸亮丙瑞林治療能夠降低該類癥患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激及炎癥水平。

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