肝素鹽水與重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物治療PICC血栓性栓塞的療效觀察

鄭 毅 侯培勇 馮培芳 藍宇儉 葉奕輝

柳州市工人醫(yī)院血管外科，廣西 柳州 545005

臨床上許多腫瘤患者要長時間使用外周靜脈進行藥物化療，但長期淺表靜脈使用化療必定引起靜脈管壁損傷導(dǎo)致靜脈炎、靜脈血栓等發(fā)生。化療藥物外滲是引起局部組織壞死的重要原因之一。由此可見，維持便捷、安全的靜脈給藥途徑，不但可以減少管壁損傷，更可以防止化療藥物外滲，確保整個化療過程順利實施。中央靜脈導(dǎo)管（peripherally inserted central catheter, PICC）適用于靜脈血管長時間的輸液，可明顯減少因長時間輸液或使用化療藥物所引起的血管損傷和局部組織壞死，同時可避免因靜脈反復(fù)穿刺引起血腫，甚至血管瘤的發(fā)生。但PICC存在血栓栓塞、穿刺點感染等風(fēng)險，如發(fā)生將加重患者治療難度，甚至需拔出留置管[1]。據(jù)Merrer報道，PICC血栓栓塞的發(fā)生在其并發(fā)癥中處較高水平，其發(fā)生率僅略低于穿刺點感染[2]。故PICC血栓栓塞后，如何有效、安全的再通已被廣泛關(guān)注。本研究對肝素鹽水(Heparin solution, Hep)與重組人組織型纖溶酶原激酶衍生 物（recombinant human tissue-typeplasminogen activator derivative for injection, rPA）治療PICC血栓栓塞的療效與安全性進行對比分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年9月至2017年11月柳州市工人醫(yī)院收治的148例PICC血栓性栓塞患者。其中女性78例，男性70例，年齡36～67歲，平均（48.2±5.3）歲。其中，乳腺癌患者61例，胃癌患者34例，肺癌患者25例，卵巢癌患者17例，結(jié)腸癌患者11例。所有患者術(shù)前均行血管彩超診斷，均為完全阻塞性血栓栓塞，發(fā)病時間＜7 d。將148例患者隨機分為rPA組（n＝74），Hep組（n＝74），2組患者性別、年齡、發(fā)病時間、血栓部位、合并基礎(chǔ)疾病等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

rPA組使用劑量為18 mg/支，配制為2 mg/ml rPA鹽水溶液后，抽取5 ml備用。正接頭去除后，換上輸液三通，三通可使用直臂與導(dǎo)管連接，一側(cè)可與配制完成的rPA鹽水溶液連接，對側(cè)可連接10 ml注射器，使導(dǎo)管、側(cè)壁連接，將注射器活塞抽回6 cm左右，隨后快速將三通換至兩通，導(dǎo)管內(nèi)負壓，可使尿激酶鹽水溶液進入導(dǎo)管5 ml，在保留1 h后，將其抽回，若見血性溶液，表示導(dǎo)管已經(jīng)恢復(fù)通暢。在將rPA鹽水溶液、少量血液抽出后，快速換生理鹽水注射器，經(jīng)脈沖方式，將導(dǎo)管徹底沖洗，并重復(fù)以上操作。

Hep組使用劑量為12 500 U/ml，給予生理鹽水混合后配置為100 U/ml Hep溶液，與rPA組相同方式操作。

1.3 評價指標

1.3.1 堵管標準

采用Jacquelyn L等[3]規(guī)定的標準，部分阻塞：可使用注射器推入鹽水，然而回抽時無明顯血液；完全阻塞：無論是推入鹽水還是回抽都無法成功。

1.3.2 再通有效的評價方法

采取Cynthia CW等[4]報道的PICC成功再通檢測方式：使用注射器能回抽時，血液流速為3 m1/3s，同時血管彩超提示PICC血栓較前明顯減小或完全消失。血管通暢：經(jīng)溶栓治療后，導(dǎo)管恢復(fù)通暢，PICC導(dǎo)管滴速大于80 滴/min。部分閉塞：溶栓治療后，導(dǎo)管基本恢復(fù)通暢，但是滴數(shù)小于80 滴/min。完全閉塞：導(dǎo)管未完全疏通，滴數(shù)與堵塞時無明顯變化。溶栓后再通總例數(shù)＝血管通暢例數(shù)＋部分閉塞例數(shù)。當溶栓時間＞8 h后仍存在堵塞，則確定無法再通。

1.3.3 效果評價

計算2組再通有效率及分別在2 h、4 h、大于8 h的溶栓再通情況。并且標記在給予rPA和Hep溶栓前后纖維蛋白原(FIB)和凝血酶原時間(PT)并做比較。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用（±s））表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者再通率比較

rPA組治療后血管通暢59例，占79.72%，其再通率為93.24%。Hep組治療后血管通暢38例，占51.35%，其再通率為64.86%，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 2組患者溶栓后通暢情況比較﹝n（%）﹞

2.2 2組患者再通時間比較

rPA組和Hep組2 h內(nèi)溶栓再通分別為75.67%和54.35%，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 2組患者溶栓前及溶栓后凝血功能水平比較

rPA組FIB溶栓后較溶栓前減少，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但仍在正常值范圍內(nèi)，且未出現(xiàn)出血現(xiàn)象。Hep組FIB和PI溶栓前后變化不大，無明顯統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但對于FIB異?；颊呔哂兄笇?dǎo)意義，見表3。

表2 2組患者再通所用時相對比﹝n（%）﹞

表3 2組患者溶栓前及溶栓后凝血功能水平比較（±s）

表3 2組患者溶栓前及溶栓后凝血功能水平比較（±s）

組別 FIB/（g·l-1） PI/s再通前 再通后 再通前 再通后rPA組（n＝74） 2.1±0.5 1.8±0.3 12.6±0.8 12.9±0.6 Hep組（n＝74） 2.1±0.5 2.2±0.5 12.6±0.8 12.7±0.5 t值 2.16 2.08 P值 0.0009 0.0009

3 討論

3.1 PICC血栓栓塞發(fā)生機制及影響因素

PICC血栓性栓塞是血液發(fā)生不正常凝結(jié)后，堵塞靜脈致使靜脈回流發(fā)生障礙。據(jù)Wilson等[5]報道，靜脈血栓形成的三大因素為血液高凝狀態(tài)、血管內(nèi)膜損傷和血流淤滯。然而腫瘤患者血液普遍存在高凝狀態(tài)，腫瘤細胞可直接活化凝血系統(tǒng)，誘導(dǎo)血栓形成。PICC作為一種異物刺激，損傷靜脈血管內(nèi)膜上皮，誘導(dǎo)血小板凝集，而化療藥物本身影響蛋白質(zhì)的合成，對靜脈血管的刺激作用使血管內(nèi)上皮細胞壞死，使腫瘤患者機體產(chǎn)生血栓的風(fēng)險增加。此外PICC從上肢的貴要靜脈、正中靜脈留置，導(dǎo)管遠心端可延伸到上腔靜脈末端，整個距離較長，同時外周靜脈迂曲，易使靜脈血管局部血流動力學(xué)改變，兩者結(jié)合更容易造成局部血流緩慢，引起血栓的形成。因此一旦PICC上肢靜脈血栓形成后，如不能得到及時有效的處理將嚴重影響了患者的預(yù)后及生存質(zhì)量等[6]，甚至可以誘發(fā)肺栓塞，導(dǎo)致患者死亡[7]。

3.2 再通情況比較

目前關(guān)于PICC血栓的溶栓治療尚沒有統(tǒng)一的定論。本研究采取的rPA是第3代溶栓藥的代表，半衰期延長（13～16 min），對血栓表面的纖維蛋白有親和力，使藥物擴散至血凝塊中，更好地溶解血栓，使靜脈通暢。rPA的溶栓被認為效果較好，越來越廣泛的被用于靜脈血栓的治療[8]。多數(shù)學(xué)者認為對于靜脈血栓性栓塞的患者，在無明顯溶栓禁忌情況下，積極溶栓治療有利于提高血栓溶解率和降低出血的發(fā)生率，據(jù)報道rPA的療效明顯優(yōu)于單純Hep治療[9-10]。研究認為：與傳統(tǒng)全身性溶栓對比，接觸性溶栓不僅在減少治療時間和用藥劑量上有顯著成績，而且可以明顯降低術(shù)后出血的發(fā)生率。同時在溶栓術(shù)后仍可保留靜脈瓣膜，提高患者生存質(zhì)量[11]。本研究結(jié)果顯示早期行rPA治療患者的再通效率優(yōu)于Hep治療組，同時在節(jié)約溶栓時間成本、改善患者癥狀體征方面也同樣具有明顯優(yōu)勢。

3.3 凝血系統(tǒng)比較

rPA在急性心肌梗死和下肢深靜脈血栓的治療中得到廣泛應(yīng)用，并取得了良好的效果，但對PICC血栓性栓塞的治療報道少[12-13]。PICC通常使用在需要長期化療的腫瘤患者中，而腫瘤本身可引起凝血功能障礙，如血小板減少、纖維蛋白抗原亢進等，因此可引起全身廣發(fā)性出血。在凝血異常的同時常常也會伴有血栓形成的風(fēng)險[14]。本研究使用rPA和Hep溶栓治療時FIB和PT前后對比結(jié)果，可見使用rPA時FIB溶栓后較再溶栓減少明顯，但仍在正常值范圍內(nèi)，未發(fā)生出血現(xiàn)象。本次研究樣本量不多，故存在一定的局限性，rPA治療的安全性仍需進行大樣本量研究。而FIB在本實驗中的變化，是因rPA在溶栓過程中具有很強的纖維蛋白選擇性，同時具有滲透性溶栓的優(yōu)點，故有利于藥物從外到內(nèi)逐步將血栓完全溶解[15]。而PT主要對內(nèi)外源性凝血系統(tǒng)中的因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏較敏感，對凝血酶、纖維蛋白原缺乏則不敏感，因此，溶栓后對PT的影響很小。

綜上所述，在PICC完全性血栓性堵塞治療中，使用rPA和Hep都能達到溶栓的效果，然而相比較而言，rPA再通率明顯高于Hep，且無凝血功能以及出血并發(fā)癥發(fā)生，可在臨床上推廣應(yīng)用。但如存在FIB異常減少、PT正常的患者，仍建議使用Hep治療。

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