促紅細胞生成素與I型糖尿病關(guān)系的研究

薛曉菲 劉永芹

[摘要] 該文主要分析促紅細胞生成素對I型糖尿的調(diào)控。促紅細胞生成素在糖尿病腎病減少的機制以及對糖尿病腎病的保護作用；促紅細胞生成素在糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系，以及對糖尿病視網(wǎng)膜病變的雙向性作用。分析促紅細胞生成素的細胞保護，神經(jīng)保護，抗炎和代謝作用等的多效性，以及未來rEPO可能用于糖尿病及其并發(fā)癥的治療。

[關(guān)鍵詞] 促紅細胞生成素；I型糖尿?。惶悄虿∧I??；糖尿病視網(wǎng)膜病變

[中圖分類號] R587.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2017）11（a）-0190-03

[Abstract] The paper mainly analyzes the adjustment of hemopoietin to the type I diabetes， mechanism of hemopoietin in the decrease of diabetic nephropathy and protective function of diabetic nephropathy， correlation between the hemopoietin and occurrence and development of diabetic nephropathy and bidirectional effect of diabetic retinopathy， and analyzes the cell protection of hemopoietin， nerve protection and anti-inflammatory and metabolism effects and further rEPO treatment of diabetes and its complications.

[Key words] Hemopoietin； Type I diabetes； Diabetic nephropathy； Diabetic retinopathy

目前，I型糖尿病作為一個重要的醫(yī)學(xué)和社會問題被探討。首先，罹患此病的患者大多較年輕。其次，此病的致殘率高，且在患病過程中，還極易產(chǎn)生多種并發(fā)癥（微血管病變和大血管病變等）。此外，糖尿病腎?。―KD）作為糖尿病的一種嚴重的微血管病變，也是終末腎衰竭（ESRD）的主要原因和需要腎臟替代治療的主要疾病之一[1-2]。由于患者死亡率較高，近些年來，學(xué)者們從I型糖尿病的臨床、代謝、免疫等方面進行了一系列的研究，旨在預(yù)防并推進糖尿病及并發(fā)癥的治療[1]，其中大量研究致力于I型糖尿病患者的激素調(diào)節(jié)，特別是促紅細胞生成素（EPO）對糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展過程的調(diào)控。

EPO主要由腎皮質(zhì)腎小管旁間質(zhì)細胞分泌產(chǎn)生，而該細胞發(fā)生纖維化的過程是腎性貧血的主要原因之一[3]。各種研究顯示，在腎病早期已經(jīng)出現(xiàn)激素分泌紊亂，隨著并發(fā)癥的進展，EPO水平逐漸下降[4-5]。Thomas調(diào)查了722例糖尿病患者，其中23.3%的糖尿病患者貧血，而77.4%的貧血患者中大多數(shù)患有腎病，且EPO含量較低[3]。New等[6]研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟?。–KD）患者在腎小球濾過率低于60 mL/min時，患者腎性貧血的概率明顯增加，而糖尿病患者貧血的概率更高，且與非糖尿病患者相比糖尿病患者血紅蛋白水平更低[7]。

在糖尿病的研究中發(fā)現(xiàn)，高血糖可導(dǎo)致腎間質(zhì)缺氧，促使腎小管周圍成纖維細胞的浸潤，阻礙了EPO的合成[8]。此外，長期高糖刺激導(dǎo)致腎臟血流動力學(xué)改變，氧化應(yīng)激，細胞凋亡以及某些細胞因子異常表達，破壞了腎的交感神經(jīng)支配，反過來，這些過程加劇了腎病早期的缺氧[9]。Latagliata研究發(fā)現(xiàn)，外源性胰島素可以促進糖尿病大鼠EPO合成，同時減少缺氧誘導(dǎo)因子HIF（hypoxia-induciblefactor）的產(chǎn)生，證實高血糖與糖尿病早期發(fā)生發(fā)展及腎臟缺氧的發(fā)生密切相關(guān)[10]。Lim[11]研究發(fā)現(xiàn)，高糖可以刺激大鼠腎小管上皮細胞EPO的合成及其受體的磷酸化；EPO的產(chǎn)生在糖尿病腎病的早期階段具有保護作用，然而，隨著并發(fā)癥的發(fā)生，EPO的水平逐漸降低。細胞因子異常表達是腎損傷中EPO分泌不足和活性降低的另一因素。Thoma[12]研究了腎臟貧血與I型糖尿病細胞因子產(chǎn)生增加之間的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)血紅蛋白水平與單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1），白介素-1β（IL-1β）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）密切相關(guān)。

多種研究均顯示了EPO對腎組織的正面作用。Dang[13]在腎小管上皮細胞上發(fā)現(xiàn)EPO受體（EPOR），證實了EPO可以緩解氧化應(yīng)激來抑制葡萄糖誘導(dǎo)的腎小管細胞凋亡，緩解腎臟病理及功能損傷。研究發(fā)現(xiàn)，長時間使用重組EPO（rEPO）可以減少高糖刺激下小鼠足細胞的死亡，而且CKD患者使用rEPO可減少氧化應(yīng)激對腎小管的損傷[14-15]。此外，EPO受體活化劑可以降低DKD小鼠血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），TGF-β，Ⅳ型膠原在腎小球和腎小管間質(zhì)中的表達，降低尿蛋白排泄[16]。

近年來，EPO已經(jīng)被應(yīng)用于另一種微血管并發(fā)癥——糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）發(fā)生發(fā)展的研究。根據(jù)各種數(shù)據(jù)顯示，在患視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者的玻璃體和視網(wǎng)膜中可見EPO水平升高[17-20]。然而關(guān)于EPO在視網(wǎng)膜病發(fā)病機制中的作用是矛盾的。有研究發(fā)現(xiàn)EP和EPOR在糖尿病大鼠的視網(wǎng)膜研中高表達，作者認為它們是內(nèi)源性神經(jīng)保護劑，糖尿病眼內(nèi)EPO水平的增加有一定的保護作用[21]。Garcia-Ramirez[17]指出，在糖尿病中，視網(wǎng)膜EPO mRNA表達的增加發(fā)生在視網(wǎng)膜病變的早期階段，并且與低氧無關(guān)，說明除了缺氧外，還有其他因素導(dǎo)致EPO mRNA表達的增加，并且可能在視網(wǎng)膜病的早期階段，EPO水平的增加起到保護作用[17]。部分學(xué)者認為EPO對糖尿病視網(wǎng)膜病變進展起到負面作用。Lim[19]調(diào)查了11例患有黃斑水腫的糖尿病患者和10例患有白內(nèi)障的糖尿病患者，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者玻璃體中EPO與VEGF水平的升高密切相關(guān)。此外，Kase[22]已經(jīng)在增殖性視網(wǎng)膜病變（PDR）的糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)EPOR，已經(jīng)證實EPO與玻璃體中的EPOR結(jié)合促進新血管形成。Watanabe[20]研究了73例PDR患者，發(fā)現(xiàn)高水平的EPO和VEGF與視網(wǎng)膜病變獨立相關(guān)，除了缺血之外，高血糖，氧化應(yīng)激，細胞因子等也是刺激EPO和VEGF水平升高的因素。

眾多研究討論了使用rEPO治療糖尿病視網(wǎng)膜病變。Shirley Ding[23]研究發(fā)現(xiàn)EPO通過抗氧化，抗炎和神經(jīng)保護機制減少了視網(wǎng)膜周細胞的死亡，因此，他認為rEPO可以用于視網(wǎng)膜病變的早期階段的治療。Shen等[24]發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)給予視網(wǎng)膜病變大鼠EPO可抑制視網(wǎng)膜血管滲出，通過下調(diào)HIF-1α和VEGF的蛋白表達來抑制新生血管形成，因此認為使用這種藥物可用于視網(wǎng)膜病變的抗炎治療。但是，有許多研究報道了引入rEPO對糖尿病視網(wǎng)膜病變過程的負面影響，在DR的中后期，視網(wǎng)膜低氧狀態(tài)加重，EPO是一種有效的血管生成因子，可以增加VEGF的作用，促進新生血管形成，并最終加重PDR進程，EPO對內(nèi)皮祖系細胞的刺激則會加重視網(wǎng)膜新生血管形成[18，25]。因此，目前EPO調(diào)節(jié)異常對DR病變過程誘導(dǎo)作用的性質(zhì)尚不明確。

眾多研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者中，糖尿病自主神經(jīng)病變的發(fā)生可能是促成EPO缺陷形成的原因之一[26-28]。在Cotroneo[27]的一項研究中，77%患自主神經(jīng)病變的I型糖尿病患者，EPO水平升高不足以應(yīng)對血紅蛋白的低水平。Bianchi[29]通過研究DM大鼠發(fā)現(xiàn)，使用rEPO可降低糖尿病周圍神經(jīng)病變，而不改變血糖水平，證實rEPO除了改善腎功能之外，還有助于減少糖尿病周圍神經(jīng)病的表現(xiàn)，說明rEPO在患自主神經(jīng)病變的I型糖尿病患者中表現(xiàn)積極作用[30]。

目前I型糖尿病患者EPO調(diào)節(jié)的問題受到廣泛研究。探討EPO失衡在糖尿病各種血管并發(fā)癥的重要作用，以及EPO的細胞保護，神經(jīng)保護，抗炎和代謝作用，保護各種器官和組織的多效性。基于EPO這些固有的性質(zhì)，許多研究考慮將rEPO用作糖尿病的治療。

[參考文獻]

[1] Copenhaver M，Hoffman RP1. Type 1 diatetes： where are we in 2017[J].Transl Pediatr，2017，6（4）：359-364.

[2] Shen Z，F(xiàn)ang Y，Xing T， et al. Diabetic Nephropathy： From Pathophsiology to Treatment[J].J Diabetes Res，2017：1-2.

[3] Thomas MC，Cooper ME，Tsalamandris C，et al. Anemia With Impaired Erythropoietin Response in Diabetic Patients[J]. Arch Intern Med，2005，165（4）：466-469.

[4] Khoshdel A， Carney S， Gillies A， et al. Potential roles of erythropoietin in the management of anaemia and other complica tions diabetes[J].Diabetes Obes Metab，2008，10（1）： 1-9.

[5] Singh DK，Winocour P， Summerhayes B， et al.Are low erythropoietin and 1，25-dihydroxyvitamin D levels indicative of tubulo-interstitial dysfunction in diabetes without persistent microalbuminuria[J].Diabetes Res Clin Pract，2009，85（3）：258-264.

[6] New JP， Aung T， Baker PG， et al. The high prevalence of unrecognized anaemia in patients with diabetes and chronic kidney disease： a population-based study[J].Diabet Med， 2008，25（5）： 564-569.

[7] 范秀芳，王嘉佳，刁建輝，等.糖尿病腎病與非糖尿病腎病貧血的對照研究[J].中國當代醫(yī)藥，2015，22（24）：35-37.

[8] Singh DK， Winocour P， Farrington K. Erythropoietic stress and anemia in diabetes mellitus[J].Nat Rev Endocrinol，2009，5（4）： 204-210.

[9] Singh DK，Winocour P，F(xiàn)arrington K.Mechanisms of disease： the hypoxic tubular hypothesis of diabetic nephropathy[J]. Nat Clin Pract Nephrol，2008，4（4）：216-226.

[10] Latagliata R， Alati C， Carmosino I， et al. Erythropoietin treatment in patients with myelodysplastic syndromes and type 2 diabetes[J].Journal of Diabetes，2015，7（4）：493-496.

[11] Lim SK， Park SH. High glucose stimulates the expression of erythropoietin in rat glomerular epithelial cells[J].Lab Anim Res，2011，27（9）： 245-250.

[12] Thomas S， Rampersad M. Anaemis in diatetes[J].Acta Diabetol，2004，41（1）：13-17.

[13] Dang J， Jia R， Tu Y， et al. Erythropoietin prevents reactive oxygen species generation and renal tubular cell apoptosis at high glucose level[J].Biomed Pharmacother，2010，64（12）：681-685.

[14] Schiffer M， Park JK， Tossidou I， et al. Erythropoietin prevents diabetes-induced podocyte damage[J].Kidney Blood Press Res，2008，31（6）： 411-415.

[15] Nakamura T， Sugaya T， Kawagoe Y，et al. Effect of erythropoietin on urinary liver-type fattyacid-binding protein in patients with chronic renal failure and anemia[J].Amer J Nephrol，2006，26（3）： 276-280.

[16] Menne J， Park JK， Shushakova N， et al. The continuous erythropoietin receptor activator affects different pathways of diabetic renal injury[J].J Amer Soc Nephrol，2007（18）： 2046-2053.

[17] Garcia-Ramirez M， Hernandez C， Simo R. Expression of Erythropoietin and Its Receptor in the Human Retina： a comparative study of diabetic and nondiabetic subjects[J].Diabetes Care，2008，31（6）：1189-1194.

[18] Hu L， M Lei X， Ma B， et al. Erythropoietin receptor positive circulating progenitor cells and endothelial progenitor cells in patients with different stages of diabetic retinopathy[J]. Chin Med Sci，2011，26（2）： 69-76.

[19] Lim JW， Han JR. Aqueous humour levels of vascular endothelial growth factor and erythropoietin in patients with diabetic macular oedema before and after intravitreal erythropoietin injection[J].Clin Experiment Ophthalmol. 2011，39（8）： 537–544.

[20] Watanabe D， Suzuma K， Matsui S， et al. Erythropoietin as a Retinal Angiogenic Factor in Proliferative Diabetic Retinopathy[J].N Engl J Med，2005，353（8）：782-792.

[21] Caprara C， Britschgi C， Samardzija M，et al.The erythropo ietin receptor is not required for the development， function， and aging of rods and cells in the retinal periphery[J]. Mol Vis，2014，14（20）： 307-324.

[22] Kase S， Saito W， Ohgami K， et al. Expression of erythropoietin receptor in human epiretinal membrane of proliferative diabetic retinopathy[J].Br J Ophthalmol，2007，91（10）： 1376-1378.

[23] Shirley Ding SL， Leow SN， Munisvaradass R， et al. Revisiting the role of erythropoietin for treatment of ocular disorders[J].Eye（lond），2016，30（10）：1293-1309.

[24] Shen W， Chung SH， Irhimeh MR， et al.Systemic administ ration of erythropoietin inhibits retinopathy in RCS rats[J].PLoS One，2014，9（8） e104759.

[25] Diskin CJ， Stokes TJ， Dansby LM， et al. A hypothesis： can erythropoietin administration affect the severity of retinopathy in diabetic patients with renal failure [J].Amer J Med Sci，2007，334（10）：260-264.

[26] Bosman DR， Winkler AS， Marsden JT， et al. Anemia With Erythropoietin Deficiency Occurs Early in Diabetic Nephropathy[J]. Diabetes Care，2001，24（3）：495-499.

[27] Cotroneo P， Maria Ricerca B， Todaro L， et al. Blunted erythropoietin response to anemia in patients with Type I diabetes[J].Diabetes Metab Res Rev，2000，16（3）：172-176.

[28] Zukowska-Szczechowska E， Tomaszewski M， Sedkowska A， et al. Erythropoietin administration in diabetic patients[J].Przegl Lek，2003，60（8）： 532-535.

[29] Bianchi R， Buyukakilli B， Brines M， et al. Erythropoietin both protects from and reverses experimental diabetic neuropathy[J].Pro Natl Acad Sci USA，2004，101（3）：823-828.

[30] Winkler AS，Landau S， Watkins PJ.Erythropoietin treatment of postural hypotension in anemic type I diabetic patients with autonomic neuropathy： a case study of four patients[J].Diabetes Care，2001，24（6）：1121-1123.

（收稿日期：2017-08-09）