復肌寧湯對眼肌型重癥肌無力病人T細胞亞群的調(diào)控作用研究

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重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種主要由乙酰膽堿受體抗體(AchR-Ab)介導、細胞免疫依賴、補體參與的獲得性自身免疫性疾病，主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜，引起神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙，AchR-Ab的產(chǎn)生需依賴T淋巴細胞的輔助作用及各種細胞因子的激活或抑制作用[1]。中醫(yī)藥治療該病多數(shù)醫(yī)家多從脾腎論治，以補中益氣湯為主，著名中醫(yī)學家尚爾壽教授認為本病的病位主要在肝，其病因病機主要為肝腎陰虛、肝風內(nèi)動、風痰阻絡[2]。尚爾壽教授及其研究團隊，從20世紀80年代開始應用復肌寧湯治療MG，臨床療效顯著[3]。本研究觀察復肌寧湯對眼肌型MG病人免疫學指標T細胞亞群的調(diào)控作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年9月—2018年1月中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院門診及住院的符合納入標準病人54例，其中男32例，女 22例；年齡7歲～79歲(48.50歲±21.49歲)；病程2個月至26年(12.54年±7.01年)。就診時雙側眼瞼下垂16例(29.63%)，單純一側眼瞼下垂12例(22.22%)，雙側眼瞼下垂伴復視或眼球活動受限13例(24.07%)，一側眼瞼下垂伴復視或眼球活動受限25例(46.30%)。

1.2 西醫(yī)診斷標準 依據(jù)《中國重癥肌無力診斷和治療指南2015》[1]：①臨床表現(xiàn)，某些特定的橫紋肌群肌無力呈斑片狀分布，表現(xiàn)出波動性和易疲勞性；肌無力癥狀晨輕暮重，持續(xù)活動后加重，休息后緩解、好轉。

②藥理學表現(xiàn)，新斯的明試驗陽性。③重復電刺激(RNS)檢查低頻刺激波幅遞減10%以上；單纖維肌電圖(SFEMG)測定的“顫抖”增寬、伴或不伴有阻滯。④抗體，多數(shù)全身型MG病人血中可檢測到AchR-Ab，或在極少部分MG病人中可檢測到抗肌肉特異性激酶(MuSK)抗體、抗LRP4抗體。

在具有MG典型臨床特征的基礎上，具備藥理學特征和(或)神經(jīng)電生理學特征，臨床上則可診斷為MG。有條件的單位可檢測病人血清AchR-Ab等，有助于進一步明確診斷。需除外其他疾病。

1.3 中醫(yī)辨證標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]《中醫(yī)診斷學》[5]有關肝腎陰虛、肝陽上亢、肝風內(nèi)動的診斷標準擬定。主癥：①目珠偏斜(斜視)或目珠轉動失靈(眼球活動受限)；②上胞下垂(眼瞼下垂)晨輕暮重；③視一為二(復視)；④舌質(zhì)紅少苔或無苔；⑤脈弦細弱。兼癥：①眩暈耳鳴；②視物模糊；③兩目干澀；④急躁易怒；⑤腰膝酸軟；⑥心悸健忘；⑦五心煩熱；⑧女子經(jīng)少或男子遺精。

1.4 納入與排除標準 納入標準：符合西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準。排除標準：服用腎上腺皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的病人；嚴重精神疾患不能配合臨床調(diào)查者；合并嚴重的心、腎及血液等重要器官疾病病人。

1.5 治療方法 應用尚爾壽教授的經(jīng)驗方復肌寧湯，組方：生地黃10 g，山萸肉10 g，云茯苓20 g，明天麻10 g，白僵蠶10 g，懷牛膝10 g，鹽杜仲10 g，膽南星6 g，全蝎3 g等。水煎服，每日1劑，分兩次口服。隨癥加減：氣虛者加黃芪、黨參、白術等；痰濕者加石菖蒲、陳皮、竹茹等；肝郁氣滯者加柴胡、白芍、枳殼等。療程為3個月。

1.6 觀察指標及檢測方法

1.6.1 臨床療效評定標準 采用許賢豪臨床相對評分法及絕對評分法[6]。病人分別于治療前后用絕對評分法記錄受累肌群無力和易疲勞程度，用臨床相對評分法進和療效評定，計算方法：臨床相對評分=(治療前臨床絕對評分-治療后臨床絕對評分)/治療前臨床絕對評分×100%。臨床相對評分≥80%為基本控制，50%～80%為顯效，25%～50%為好轉，<25%為無效。觀察治療前后中醫(yī)臨床癥狀、舌象、脈象變化。

1.6.2 T淋巴細胞亞群 分別于治療前后抽取病人靜脈血，由中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院血液科實驗室完成T淋巴細胞亞群檢測。比較治療前后T淋巴細胞亞群(CD4+/CD8+比值)的變化。

2 結 果

2.1 臨床療效 54例眼肌型MG病人中基本控制7例，顯效 15例，好轉23例，無效9例，臨床總有效率為83.33%。

2.2 中醫(yī)臨床癥狀 治療后病人雙目干澀、視物模糊、眩暈耳鳴、腰膝酸軟、男子遺精、女子經(jīng)少、五心煩熱臨床癥狀有明顯改善(P< 0.05)；急躁易怒、心悸健忘臨床癥狀治療前后無明顯改善(P>0.05)。詳見表 1。

表1 中醫(yī)臨床癥狀改善情況 例

2.3 舌象和脈象觀察(見表2)

表2 病人治療前后舌象、脈象情況 例

2.4 外周血T淋巴細胞亞群(見表3)

表3 治療前后外周血T淋巴細胞亞群比較(±s)

3 討 論

MG是一種主要由乙酰膽堿受體(AchR)介導的獲得性自身免疫性疾病，MG的發(fā)生關鍵在于自我耐受的破壞，導致機體產(chǎn)生針對自身AchR的異常免疫應答，T細胞依賴的免疫功能異常在其發(fā)病機制中起重要作用[7]。T淋巴細胞可分為CD4+T淋巴細胞和CD8+T淋巴細胞，CD4+T淋巴細胞主要功能是輔助B細胞及其他T細胞的功能活性；CD8+T淋巴細胞則主要是抑制體液和細胞免疫應答，產(chǎn)生細胞毒作用。研究表明，MG病人外周血及胸腺中存在AchR特異性T淋巴細胞的活化，產(chǎn)生異常免疫應答：CD4+T淋巴細胞增多，CD4+/CD8+比值增高，CD8+T淋巴細胞減少[8]。研究表明，輔助性T細胞及其分泌的細胞因子與MG病人B細胞異常增殖產(chǎn)生AchR-Ab有密切關系[9]。CD8+T淋巴細胞升高可以抑制免疫細胞活化，減少癥狀的發(fā)生，而CD4+T淋巴細胞降低，說明免疫受到了不同程度的抑制，CD4+/CD8+比值隨著CD4+T淋巴細胞、CD8+T細胞的變化而變化，CD4+/CD8+比值的降低亦表明免疫系統(tǒng)已受到抑制[10]。

臨床治療中目前尚無針對眼肌型MG的規(guī)范化治療，且免疫抑制劑、手術等治療方法不良反應較多，臨床應用受限[11]。復肌寧湯[12]是著名中醫(yī)學家尚爾壽教授經(jīng)過多年臨床觀察總結的經(jīng)驗方，本方以滋補肝腎、平肝熄風、搜風通絡為法，其中生地黃、山萸肉、懷牛膝、鹽杜仲等滋補肝腎，天麻、全蝎、僵蠶平肝息風、搜風通絡，膽南星等化痰。

本研究中復肌寧湯治療后，臨床總有效率為83.33%，與文獻研究顯示的總有效率80%～83%基本一致[13]。中醫(yī)臨床癥狀雙目干澀、視物模糊、眩暈耳鳴、腰膝酸軟、男子遺精、女子經(jīng)少、五心煩熱有明顯改善(P< 0.05)，說明復肌寧湯治療眼肌型MG臨床療效確切。本研究結果顯示，復肌寧湯治療后病人外周血CD4+/CD8+比值明顯下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P< 0.05)，說明復肌寧湯具有免疫調(diào)節(jié)功能，通過降低MG病人外周血CD4+/CD8+比值，調(diào)整免疫紊亂狀態(tài)。

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