胱抑素C與缺血性腦小血管病的相關(guān)性分析

，佡，

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指由于各種原因?qū)е履X內(nèi)小血管病變后產(chǎn)生的一系列臨床、影像、病理綜合征，影像學(xué)上主要表現(xiàn)為新發(fā)小的皮質(zhì)下梗死，可能為血管起源的腔隙(Lacune)、白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity，WMH)、血管周圍間隙(perivascular space，PVS)、腦微出血等[1]。該病病因復(fù)雜，診斷主要依靠影像學(xué)。由于臨床癥狀多變且隱匿，遠(yuǎn)期可出現(xiàn)認(rèn)知功能下降或帕金森樣癥狀，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量，縮短生存期，對(duì)其早期發(fā)現(xiàn)并積極干預(yù)尤為重要。目前腦小血管病公認(rèn)的危險(xiǎn)因素是年齡、高血壓，但缺乏特異的血清學(xué)標(biāo)志物，近期有研究發(fā)現(xiàn)血漿胱抑素C(Cystatin C，CysC)與CSVD相關(guān)，可為CSVD的篩查提供依據(jù)。

Lacune、WMH、PVS是三種常見的缺血性CSVD，作為CSVD的磁共振成像(MRI)標(biāo)記物，三者可單獨(dú)或同時(shí)存在，后兩者可靜止存在或演變?yōu)榍幌禰2-3]。本研究分析CysC與Lacune、WMH、PVS的相關(guān)性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①WMH：指可能為血管起源的腦白質(zhì)改變，主要分布在側(cè)腦室旁，形狀大小不等，在T2或FLAIR序列上呈高信號(hào)，T1呈等信號(hào)或低信號(hào)，信號(hào)不同于腦脊液，其內(nèi)無空腔。②Lacune：指可能為血管起源的腔隙，主要分布于皮質(zhì)下、基底節(jié)區(qū)，形態(tài)為圓形或卵圓形，直徑為3 mm～15 mm，在FLAIR表現(xiàn)為中心腦脊液樣低信號(hào)，周邊繞以高信號(hào)環(huán)。也可以表現(xiàn)為FLAIR高信號(hào)，但在T1、T2等序列顯示為腦脊液樣信號(hào)。③PVS：是環(huán)繞在小血管周圍、沿著血

管走行的腦外液體間隙，自腦表面穿入腦實(shí)質(zhì)而形成?？纱┻^半球白質(zhì)向心性走行，在基底節(jié)下部最為明顯，可呈線型、圓形或卵圓形，直徑通常小于3 mm。少數(shù)可顯著擴(kuò)大至10 mm～20 mm，可有占位效應(yīng)。在所有序列上的信號(hào)與腦脊液相同[4-5]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有穿支動(dòng)脈的父動(dòng)脈和供血?jiǎng)用}粥樣硬化性狹窄或閉塞(大、中動(dòng)脈>30%的狹窄)證據(jù)的病人；②有心源性栓塞證據(jù)的病人；③有多發(fā)性硬化，血管炎，一氧化碳中毒及農(nóng)藥中毒性脫髓鞘，遺傳性白質(zhì)腦病，代謝性白質(zhì)腦病，化療，放療相關(guān)性腦白質(zhì)病證據(jù)的病人；④有動(dòng)脈夾層、肌纖維營(yíng)養(yǎng)不良、煙霧病等大血管病變證據(jù)的病人；⑤反復(fù)腦出血史以及惡性腫瘤病史；⑥急性起病者。

1.4 方法 所有入選對(duì)象經(jīng)Philips Achieva3.0T MRI掃描，進(jìn)行常規(guī)T1加權(quán)成像(T1 weighted imaging，T1WI)、T2加權(quán)成像(T2 weighted imaging，T2WI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)成像(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)、彌散加權(quán)成像(diffusion- weighted imaging，DWI)。根據(jù)頭MRI表現(xiàn)，搜集擁有WMH、Lacune、PVS影像學(xué)特征的病例并分組，兼具兩種以上改變者剔除。收集CSVD組及對(duì)照組一般資料，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史，測(cè)定入選對(duì)象空腹CysC、同型半胱氨酸(Hcy)、血尿酸(UA)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。CysC 測(cè)定采用乳膠顆粒增強(qiáng)比濁法。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件對(duì)CSVD組及WMH、Lacune、PVS各亞組進(jìn)行全因子二元Logistic分析，以P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

民國(guó)元年（1912年），袁世凱就任民國(guó)大總統(tǒng)，下帖請(qǐng)李瑞東赴京擔(dān)任其拱衛(wèi)軍武術(shù)總教長(zhǎng)一職。同年，李瑞東與盟兄弟李存義、張兆東等人創(chuàng)中華武士會(huì)，李瑞東發(fā)揮了他小孟嘗的本色，出資不少，并在武士會(huì)成立后擔(dān)任名譽(yù)總教習(xí)。

2 結(jié) 果

2.1 各組一般資料比較 CSVD組共納入CSVD病例258例，年齡29歲～92歲(62.45歲±11.97歲)；男86例，女172例；其中WMH 86例，Lacune 86例，PVS 86例。對(duì)照組76名，年齡30歲～72歲(53.38歲±10.35歲)，男20名，女56名。各組一般資料詳見表1。

表1 各組一般資料比較

2.2 各組全因子二元Logistic回歸結(jié)果(見表2) 高齡在CSVD組及各亞組中均為危險(xiǎn)因素，男性更易患WMH，吸煙史、高CysC為CSVD、Lacune、PVS的危險(xiǎn)因素，高Hcy則為CSVD、WMH、PVS的危險(xiǎn)因素。CysC與CSVD相關(guān)[OR=15.35，95%CI(2.31，101.81)，P< 0.05]，尤其與Lacune及PVS明顯相關(guān)[OR=27.17，95%CI(1.92，383.55)，P< 0.05；OR=26.29，95%CI(2.07，333.80)，P< 0.05]。

表2 各組全因子二元Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

腦小血管主要起源于蛛網(wǎng)膜下腔的軟腦膜血管網(wǎng)，可于腦凸面穿通至基底節(jié)。目前CSVD發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，推測(cè)可能由于腦內(nèi)慢性進(jìn)行性亞臨床缺血，血管通透性增加導(dǎo)致血管內(nèi)物質(zhì)外滲，血腦屏障破壞，造成局部炎性反應(yīng)等因素引起血管及血管周圍組織損傷[6]。目前臨床中CSVD以散發(fā)型為多見，最常見的危險(xiǎn)因素是年齡、糖尿病以及高血壓，病理學(xué)改變包括動(dòng)脈硬化，腦淀粉樣血管病，少部分可與遺傳和自身免疫等相關(guān)[7]。本研究剔除了存在中重度大動(dòng)脈粥樣硬化的病人，常見的動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素，如飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、TC，并未在本研究所選人群中體現(xiàn)出顯著差異，推測(cè)這與CSVD的血管病變機(jī)制較動(dòng)脈粥樣硬化更復(fù)雜有關(guān)。

腦小血管除了能運(yùn)輸血液、調(diào)節(jié)血流之外，還參與構(gòu)成血腦屏障，與神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成的神經(jīng)血管單元，對(duì)大腦的功能和構(gòu)成都起了重要的作用[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，腦小血管床與在腎臟濾過及回吸收中參與主要作用的腎小球，具有類似解剖學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)，亞臨床的腎小血管損傷可能與CSVD擁有共同的病理基礎(chǔ)，因此腎臟損傷標(biāo)志物水平的改變和腦微出血的存在可能是高血壓等原因繼發(fā)導(dǎo)致靶器官損傷的共同表現(xiàn)[9]。

應(yīng)用磁共振成像對(duì)SCVD進(jìn)行早期篩查成本高，耗費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)，現(xiàn)階段尚無某一血清學(xué)指標(biāo)可以對(duì)CSVD進(jìn)行早期監(jiān)測(cè)及診斷。CysC是一種蛋白酶抑制劑，由體內(nèi)大多數(shù)的有核細(xì)胞產(chǎn)生，在人體組織中分泌比較穩(wěn)定，變異性比肌酐小，其血漿水平基本只受腎小球?yàn)V過率的影響。它對(duì)組織蛋白酶具有強(qiáng)烈抑制作用，而兩者相互作用能夠使動(dòng)脈內(nèi)膜下細(xì)胞的外基質(zhì)沉積與降解保持動(dòng)態(tài)平衡，以降低因失衡導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化，參與了血管系統(tǒng)諸多的病理、生理過程。目前認(rèn)為CysC和腦血管病之間存在密切關(guān)系，首先動(dòng)脈粥樣硬化實(shí)質(zhì)上就是血管重構(gòu)，血管平滑肌細(xì)胞在各種損傷性刺激下分泌組織蛋白酶，使這類具有促?gòu)椥越M織離解特性的半胱氨酸蛋白酶在動(dòng)脈損傷處過度表達(dá)，如果具有抗衡組織蛋白酶作用的CysC分泌失衡，則動(dòng)脈粥樣硬化加速[10]。其次高水平CysC對(duì)血管壁有直接的毒性損傷作用，包括血管平滑肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，纖維膠原減少，淀粉樣物質(zhì)等在血管壁上的沉積，造成血管脆性增加，形成微動(dòng)脈瘤等最終出現(xiàn)腦出血[11-12]。在CSVD方面，目前發(fā)現(xiàn)高CysC 與急性腦卒中病人腦微出血有相關(guān)性[13]。Wada等[14]研究發(fā)現(xiàn)，高水平CsyC人群顱內(nèi)有更多的Lacune以及高級(jí)別的腦白質(zhì)病變，它對(duì)亞臨床CSVD的提示意義高于腎小球?yàn)V過率(GFR)。推測(cè)可能由于CysC 參與了炎性反應(yīng)過程，而炎性因素是腦葉及腦深部腦微出血存在的相對(duì)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[15]，并且CysC水平與動(dòng)脈硬化性疾病密切相關(guān)，CysC 水平也可能通過影響動(dòng)脈硬化的過程和嚴(yán)重程度，間接地反映腦微出血的存在[15-16]。有學(xué)者認(rèn)為，CysC可能是腎病標(biāo)志物中預(yù)測(cè)微出血最敏感的指標(biāo)[17]。本研究顯示，CysC與CSVD相關(guān)，尤其是與Lacune及PVS密切相關(guān)，推測(cè)由于這兩者影像學(xué)病灶直徑較小，其受累血管病變范圍相對(duì)較小，CsyC可能更敏感地反映早期血管損傷；而WMH病灶相對(duì)較大，影響因素更多，CsyC在其發(fā)病機(jī)制中所起的作用不顯著，同時(shí)可能與研究對(duì)象的選擇及樣本量較小有一定關(guān)系。

本研究顯示，高齡在CSVD組及各亞組中均為危險(xiǎn)因素，男性更易患WMH，與目前部分研究結(jié)論相符[18]，考慮與男性在生活習(xí)慣、性激素水平方面與女性不同有關(guān)。吸煙史、高CysC為CSVD、Lacune、PVS的危險(xiǎn)因素，高Hcy則為CSVD、WMH、PVS的危險(xiǎn)因素，這幾種因素目前均有研究得出與CSVD有關(guān)，考慮與樣本的選擇、樣本量偏小、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜等原因有關(guān)。TG與PVS，HDL-C與WMH、Lacune，LDL-C與Lacune有關(guān)，血脂與CSVD的相關(guān)性已有研究[19]，但目前無大規(guī)模實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持此結(jié)論。

目前CsyC與顱內(nèi)微出血(CMB)的研究相對(duì)較多，而與CSVD，如WMH、Lacune、PVS的研究較少。由于CSVD臨床表現(xiàn)沒有特異性，診斷主要依靠影像學(xué)檢查以及腦小血管結(jié)構(gòu)和功能檢查。如果CsyC能成為CSVD早期診斷與監(jiān)測(cè)的血清學(xué)指標(biāo)，將對(duì)該病的早期發(fā)現(xiàn)及防治有重要意義。然而CysC與CSVD的關(guān)系還需要更深入地研究，以進(jìn)一步明確其作用的確切機(jī)制。

參考文獻(xiàn)：

[1] Wardlaw JM,Smith C,Dichgans M.Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease:insights from neuro imaging[J].Lancet Neurol,2013,12:483-497.

[2] Moran C,Phan TG,Srikanth VK.Cerebral small vessel disease:a review of clinical,radiological and histopathological phenotypes[J].Int J Stroke,2012,7:36-46.

[3] Pollock H,Hutchings M,Weller RO,et al.Perivascular spaces in the basal ganglia of the human brain:their relationship to lacunes[J].Anatomy,1997,191:337-346.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組.中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(10):838-844.

[5] Wardlaw JM.Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration[J].Lancet Neurology,2013,12(13):822-838.

[6] Wardlaw JM,Smith C,Dichgans M.Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease:insights from neuroimaging[J],2013,12(5):483-497.

[7] 張?jiān)趶?qiáng).腦小血管病的血管病理學(xué)改變及其結(jié)局[J].中國(guó)卒中雜志,2013,8(61):469-476.

[8] Gorelick PB,Scutefi A,Black SE,et al.Vascular contributions to cognitive impairment and dementia:a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2011,42:2672-2713.

[9] Morgenstem LB,Hemphill JC,Anderson C,et al.Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2010,41(9):2108-2129.

[10] Shi GP.Cystatin C deficiency in human atherosclerosis and aortic aneurysms[J].J Clin Invest,1999,104(9):1191-1197.

[11] Tian J.Relationships in Alzheimer’s disease between the extent of Abeta deposition in cerebral blood vessel walls,as cerebral amyloid angiopathy,and the amount of cerebrovascular smooth muscle cells and collagen[J].Neuropathol Appl Neurobiol,2006,32(3):332-340.

[12] Ni L.Cystatin C,associated with hemorrhagic and ischemic stroke,is a strong predictor of the risk of cardiovascular events and death in Chinese[J].Stroke,2007,38(12):3287-3288.

[13] Zhang JB,Jv XH,Wang J,et al.Serum cystatin C and cerebral microbleeds in patients with acute cerebral stroke[J].J Clin Neurosci,2014,21(2):268-273.

[14] Wada M,Nagasawa H,Kawanami T,et al.Cystatin C as an index of cerebral small vessel disease:results of a cross-sectional study in community-based Japanese elderly[J].Eur J Neurol 2010,17(3):383-390.

[15] Kaorim K,Makiko T,Shuhei O,et al.Relations of blood inflammatory marker levels with cerebral microbleeds[J].Stroke,2011,42(11):3202-3206.

[16] Grazina U,Ping SG,Sigitas U,et al.Higher cystatin C level predicts long-term mortality in patients with peripheral arterial disease[J].Atherosclerosis,2011,216(2):440-445.

[17] Mi YO,Hyon L,Joon SK.Cystatin C,a novel indicator of renal function,reflects severity of cerebral microbleeds[J].BMC Neurology,2014,14:127.

[18] 史艷,郭力,解慶凡,等.缺血性腦小血管病的相關(guān)危險(xiǎn)因素性別差異的研究[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2015,32(8):695-698.

[19] Sabrina S,Christophe T,Carole D,et al.Plasma lipids and cerebral small vessel disease[J].Neurology,2014,83(20):1844-1852.