體外診斷試劑產(chǎn)品全生命周期監(jiān)管常見問題分析與建議

【作　者】楊笑鶴，馬琳榕，王雯，甄輝

1 浙江省醫(yī)療器械審評(píng)中心（浙江省醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)和安全研究中心），杭州市，311121

2 浙江省藥品認(rèn)證檢查中心，杭州市，310013

隨著我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的快速發(fā)展、醫(yī)療技術(shù)水平的不斷提高及臨床診斷的需要，體外診斷試劑及臨床檢驗(yàn)儀器得到了越來越廣泛的應(yīng)用，新產(chǎn)品、新技術(shù)層出不窮。體外診斷試劑直接關(guān)系到疾病性質(zhì)的定位、病情程度的把握、治療方案的選擇及治療預(yù)后的評(píng)判，與民眾生命安全和健康關(guān)系重大，因此，體外診斷相關(guān)產(chǎn)品的安全有效性顯得尤為重要。其中，上市前的技術(shù)審評(píng)、規(guī)范檢查，上市后的不良事件監(jiān)測(cè)、飛行檢查及再評(píng)價(jià)等貫穿了產(chǎn)品全生命周期的監(jiān)管過程。本文站在監(jiān)管者的角度，對(duì)體外診斷相關(guān)產(chǎn)品在全生命周期監(jiān)管中遇到的常見問題進(jìn)行了匯總分析，并提出了相應(yīng)的監(jiān)管建議。

1　體外診斷試劑相關(guān)產(chǎn)品上市前監(jiān)管審評(píng)環(huán)節(jié)常見問題分析

按照我國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)要求，體外診斷試劑產(chǎn)品在上市前應(yīng)進(jìn)行注冊(cè)審評(píng)審批，擬上市產(chǎn)品應(yīng)符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》、《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局第5號(hào)）、《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局第6號(hào)）、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2014年第44號(hào)）等相關(guān)配套法規(guī)規(guī)章文件的要求。在技術(shù)審評(píng)過程中，我們發(fā)現(xiàn)，我省的二類體外診斷試劑申報(bào)產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)常見問題如下：

（1）產(chǎn)品名稱：不符合命名規(guī)則或習(xí)慣，夾雜英文表述。

（2）注冊(cè)單元?jiǎng)澐郑憾囗?xiàng)聯(lián)檢項(xiàng)目協(xié)同診斷意義不明確；已獲得注冊(cè)證的多項(xiàng)聯(lián)檢項(xiàng)目，注冊(cè)申請(qǐng)人試圖通過許可變更途徑新增與預(yù)期用途無關(guān)的檢測(cè)項(xiàng)目；單項(xiàng)檢測(cè)項(xiàng)目與多項(xiàng)檢測(cè)項(xiàng)目混在一個(gè)注冊(cè)單元中；單試劑與雙試劑混在一個(gè)注冊(cè)單元中；藥敏、培養(yǎng)基等產(chǎn)品注冊(cè)單元?jiǎng)澐植粔蛞?guī)范。

（3）綜述資料：缺少有關(guān)生物安全性方面的說明及證明性文件。

（4）研究性資料：研究所用材料的來源不清，評(píng)價(jià)指標(biāo)、計(jì)算和統(tǒng)計(jì)方法不明確；校準(zhǔn)品溯源鏈斷裂，質(zhì)控品未提供在所有適用機(jī)型上的定值資料；陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間的樣本選擇與分類統(tǒng)計(jì)未依據(jù)產(chǎn)品特性充分考慮性別、年齡、地域等差異；參考區(qū)間驗(yàn)證結(jié)論與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果不一致時(shí)，盲目追求與參考文獻(xiàn)的一致性；穩(wěn)定性研究資料中缺少運(yùn)輸穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性及多次凍融的研究資料；長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究試驗(yàn)的起始時(shí)間為原材料采購(gòu)時(shí)間或半成品檢驗(yàn)時(shí)間，生產(chǎn)日期、效期、失效日期等概念不清。

（5）臨床評(píng)價(jià)資料：試驗(yàn)操作未按方案執(zhí)行；病歷的選擇（陽(yáng)性病歷數(shù)量、范圍、年齡因素、疾病背景）未充分考慮與產(chǎn)品預(yù)期用途中表述的臨床適應(yīng)癥的匹配性；對(duì)比試劑的選擇，未充分考慮可比性、方法學(xué)、預(yù)期用途、參考區(qū)間、性能指標(biāo)、樣本類型等因素； 對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析時(shí)，未對(duì)不符合的結(jié)果產(chǎn)生的原因進(jìn)行分析等。

（6）產(chǎn)品技術(shù)要求：經(jīng)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)預(yù)評(píng)價(jià)的產(chǎn)品技術(shù)要求與申請(qǐng)注冊(cè)的產(chǎn)品技術(shù)要求不一致；準(zhǔn)確度的檢驗(yàn)方法未經(jīng)注檢驗(yàn)證； 應(yīng)變更未及時(shí)申請(qǐng)變更的（需申請(qǐng)變更的原則：注冊(cè)證及其附件載明的內(nèi)容有變化，需申請(qǐng)?jiān)S可事項(xiàng)變更）等。

（7）說明書：預(yù)期用途的描述不夠客觀、準(zhǔn)確；易遺漏生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期項(xiàng)等。

2　體外診斷試劑相關(guān)產(chǎn)品上市前、后現(xiàn)場(chǎng)檢查環(huán)節(jié)常見問題

體外診斷試劑在市場(chǎng)準(zhǔn)入、生產(chǎn)、銷售以及使用過程中必須符合相關(guān)法規(guī)規(guī)定，以確保產(chǎn)品安全性和有效性。根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國(guó)務(wù)院令第650號(hào)）規(guī)定，目前對(duì)體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)的現(xiàn)場(chǎng)檢查主要包括上市前的注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查，以及上市后的日常監(jiān)督檢查。兩種類型的現(xiàn)場(chǎng)檢查均依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及體外診斷試劑附錄，但檢查目的和側(cè)重點(diǎn)不同，現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷類型也有所區(qū)別。

注冊(cè)體系核查發(fā)現(xiàn)的主要問題：

（1） 產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)歷史文檔不全。設(shè)計(jì)輸入資料與設(shè)計(jì)輸出技術(shù)文件有部分內(nèi)容無法對(duì)應(yīng)和銜接。設(shè)計(jì)輸出與注冊(cè)申報(bào)材料內(nèi)容有不一致的情況。不能體現(xiàn)體外診斷試劑成分、配置要求、性能指標(biāo)等關(guān)鍵技術(shù)信息的來源和依據(jù)。

（2） 設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)換未完成。研發(fā)階段體外診斷試劑的生產(chǎn)主要由研發(fā)人員通過手工配置調(diào)試的方式生產(chǎn)，但產(chǎn)品定型申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)，需要將研發(fā)階段的小批量試樣轉(zhuǎn)換為正式生產(chǎn)的大批量生產(chǎn)模式，但企業(yè)為了節(jié)約時(shí)間盡快上市，申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)往往尚未完成轉(zhuǎn)換工作，現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)就容易發(fā)現(xiàn)在原材料的批量采購(gòu)驗(yàn)證、批量生產(chǎn)工藝研究等方面存在缺陷。

（3） 樣品試生產(chǎn)階段管理存在缺陷。研發(fā)過程及樣品試生產(chǎn)過程質(zhì)量管理體系運(yùn)行不夠完善，對(duì)研發(fā)階段生產(chǎn)的樣品、原材料往往缺少購(gòu)買記錄，生產(chǎn)過程和檢驗(yàn)過程的原始記錄保留不全，導(dǎo)致對(duì)整個(gè)研發(fā)過程的樣品真實(shí)性判定存在風(fēng)險(xiǎn)。

日常監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的主要問題：

（1） 生產(chǎn)、銷售、使用未取得醫(yī)療器械注冊(cè)證的體外診斷試劑。已廢止的《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（試行）》第十五條規(guī)定：“僅用于研究、不用于臨床診斷的產(chǎn)品不需要申請(qǐng)注冊(cè)，但其說明書及包裝標(biāo)簽上必須注明t僅供研究、不用于臨床診斷?的字樣”。有些不法分子利用該條規(guī)定，將未經(jīng)注冊(cè)的試劑通過臨床研究的借口供臨床違規(guī)使用。

（2） 生產(chǎn)、銷售或贈(zèng)送、使用無產(chǎn)品注冊(cè)證書的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品。按照《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》第十九條的相關(guān)規(guī)定，體外診斷儀器使用的標(biāo)準(zhǔn)品、質(zhì)控品是按醫(yī)療器械進(jìn)行管理的，并且需要注冊(cè)。而在現(xiàn)實(shí)中，部分廠家在進(jìn)行有證試劑銷售時(shí)，會(huì)提供無證的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品供臨床配套使用。

（3） 冷鏈運(yùn)輸無法保障。體外診斷試劑不少是生物試劑，對(duì)其生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存都有嚴(yán)格的條件要求。目前冷鏈物流的硬件設(shè)施不足、市場(chǎng)化程度較低、運(yùn)輸費(fèi)用較高，而且體外診斷試劑發(fā)貨散、少，目前利用冷鏈車運(yùn)輸體外診斷試劑的并不多。大多數(shù)體外診斷試劑仍采用泡沫箱加冰袋的包裝形式來控制試劑運(yùn)輸過程中的溫度，這樣的運(yùn)輸模式并不能完全達(dá)到體外診斷試劑運(yùn)輸穩(wěn)定性的要求。

3　體外診斷試劑相關(guān)產(chǎn)品上市后不良事件監(jiān)測(cè)環(huán)節(jié)常見問題

自2012年1月至2017年2月，浙江省上報(bào)的診斷試劑及臨床檢驗(yàn)儀器的不良事件報(bào)告共592份，詳見表1?？傮w來看，近5年我省不良事件的上報(bào)水平逐漸提高。

診斷試劑產(chǎn)品發(fā)生不良事件的主要原因有：

（1）使用場(chǎng)所為家庭。涉及的產(chǎn)品有人絨毛膜促性腺激素檢測(cè)試紙、血糖試紙和排卵預(yù)測(cè)試紙，事件發(fā)生的原因主要為產(chǎn)品本身質(zhì)量問題或使用者操作不當(dāng)。

（2）使用場(chǎng)所為醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其他。①質(zhì)量問題：產(chǎn)品本身存在的；②運(yùn)輸問題：產(chǎn)品在運(yùn)輸過程中發(fā)生倒置、擠壓、碰撞，運(yùn)輸不符合冷鏈運(yùn)輸要求等；③儲(chǔ)存問題：溫度過低（導(dǎo)致產(chǎn)品結(jié)冰），受潮等；④包裝、標(biāo)識(shí)問題：試劑缺失，標(biāo)簽打印錯(cuò)誤或貼反，條碼錯(cuò)誤或異常等；⑤配套儀器問題：儀器不配套，產(chǎn)品配套儀器部件故障（包括清洗不徹底、加樣針污染等），儀器老化等；⑥操作不當(dāng)問題：未正確進(jìn)行校準(zhǔn)程序（包括使用非配套校準(zhǔn)品、校準(zhǔn)品使用不規(guī)范、更換批號(hào)后未進(jìn)行校準(zhǔn)、未進(jìn)行空白校準(zhǔn)、儀器檢修后未進(jìn)行校準(zhǔn)等），誤拿誤用，試劑混批使用，樣本處理操作不當(dāng)或污染等。

表1　近5年診斷試劑及臨床檢驗(yàn)儀器不良事件報(bào)告數(shù)量分析Tab.1 The quantity analysis of the adverse event reports of diagnostic reagents and clinical inspection instruments in fi ve years

臨床檢驗(yàn)儀器發(fā)生不良事件的主要原因有：

（1）使用場(chǎng)所為家庭。涉及的產(chǎn)品全部為血糖儀，其發(fā)生不良事件的原因主要為患者操作有誤、血糖儀質(zhì)量問題或測(cè)量有偏差。

（2）使用場(chǎng)所為醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其他。①儀器質(zhì)量問題、性能不穩(wěn)定；②儀器內(nèi)部、配件/零件故障或損壞：內(nèi)部電路損壞、主板故障等，進(jìn)樣針磨損或堵孔、連接管老化、芯片損壞等；③軟件問題（包括電腦中病毒）；④配套試劑問題：不配套或配套試劑質(zhì)量問題；⑤儀器操作不當(dāng)。

從發(fā)生不良事件的成因看，主要原因以運(yùn)輸、儲(chǔ)存、試劑與儀器的配套性、使用者操作的規(guī)范性等為主。

4　全生命周期監(jiān)管建議

近日，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，明確了加強(qiáng)藥品醫(yī)療器械全生命周期監(jiān)管的理念。通過對(duì)診斷試劑相關(guān)產(chǎn)品在全生命周期監(jiān)管中存在的問題進(jìn)行梳理，形成以下幾點(diǎn)建議：

一是應(yīng)重視對(duì)診斷試劑和臨檢儀器的聯(lián)合評(píng)價(jià)。按照我國(guó)的醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)規(guī)定，診斷試劑是按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告（2014年第44號(hào)）

體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求及說明”（以下簡(jiǎn)稱44號(hào)公告）中的相關(guān)要求提交申報(bào)資料的，而臨床檢驗(yàn)儀器是按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告（2014年第43號(hào)）“醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求及說明”（以下簡(jiǎn)稱43號(hào)公告）中的相關(guān)要求提交申報(bào)資料的，從法規(guī)體系的角度講，對(duì)診斷試劑和臨檢儀器的申報(bào)資料要求，安全有效的評(píng)價(jià)路徑是完全不同的。在現(xiàn)實(shí)中，企業(yè)為了實(shí)現(xiàn)將國(guó)產(chǎn)試劑和儀器替代進(jìn)口試劑和儀器，往往不是通過系統(tǒng)與系統(tǒng)的比對(duì)進(jìn)行評(píng)價(jià)的，而是通過在申報(bào)診斷試劑產(chǎn)品時(shí)，將待評(píng)價(jià)試劑與國(guó)外已注冊(cè)設(shè)備作為系統(tǒng)做臨床試驗(yàn)，取得試劑的注冊(cè)證，再通過診斷試劑許可事項(xiàng)變更途徑新增適用機(jī)型，新增其國(guó)產(chǎn)設(shè)備，此時(shí)，僅通過提交相應(yīng)的分析性能評(píng)估資料即可，而不需要通過第三方檢驗(yàn)或臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。對(duì)于國(guó)產(chǎn)臨檢儀器注冊(cè)時(shí)，則往往是按照普通器械注冊(cè)的法規(guī)要求，走免臨床目錄或同品種比對(duì)的路徑，獲得注冊(cè)證，也規(guī)避了國(guó)產(chǎn)儀器與其生產(chǎn)的配套試劑的聯(lián)合臨床試驗(yàn)。在不良事件監(jiān)測(cè)過程中，我們也發(fā)現(xiàn)了存在儀器與試劑不配套或二者作為系統(tǒng)測(cè)量有偏差的問題，如血糖儀等。因此，從監(jiān)管法規(guī)的角度，要求診斷試劑與其配套儀器作為系統(tǒng)進(jìn)行聯(lián)合評(píng)價(jià)，并做相應(yīng)的指標(biāo)要求，對(duì)于產(chǎn)品的安全有效性的評(píng)價(jià)，十分有必要。

二是應(yīng)對(duì)現(xiàn)行法規(guī)進(jìn)行不斷的修訂和完善，使得相對(duì)人不論通過哪種申請(qǐng)途徑想要達(dá)到同樣的目的，法規(guī)要求應(yīng)保持一致。如在44號(hào)公告中，首次注冊(cè)時(shí)，要求提交產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告（《條例》修訂的征求意見稿中將此要求修訂為注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告、自檢報(bào)告、委托檢驗(yàn)報(bào)告均可），而在許可事項(xiàng)變更時(shí)，若企業(yè)申請(qǐng)變更產(chǎn)品儲(chǔ)存條件和/或有效期，及修改產(chǎn)品技術(shù)要求但不降低產(chǎn)品有效性的變更，僅需提交相應(yīng)的穩(wěn)定性研究資料或分析性能評(píng)估資料即可，不需要提交注冊(cè)檢驗(yàn)做第三方驗(yàn)證。這與首次注冊(cè)時(shí)需做第三方驗(yàn)證的要求有偏差，即在變更時(shí)將主動(dòng)權(quán)交給了企業(yè)。而在43號(hào)公告中，首次注冊(cè)時(shí)，要求提交產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告，在申請(qǐng)?jiān)S可事項(xiàng)變更時(shí)，針對(duì)變化部分需提交注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告，仍需第三方做驗(yàn)證。這與診斷試劑在變更時(shí)將主動(dòng)權(quán)放給企業(yè)的思路是完全不同的。即從法規(guī)體系的角度講，普通醫(yī)療器械產(chǎn)品，首次、變更、延續(xù)，不論通過哪種注冊(cè)方式，想要達(dá)到同樣的目的，所提交資料要求基本一致；而對(duì)于體外診斷試劑產(chǎn)品，企業(yè)可通過首次申報(bào)取得注冊(cè)證后，再申請(qǐng)變更，修改性能指標(biāo)、穩(wěn)定性等要求，而規(guī)避了提交檢驗(yàn)報(bào)告的要求。盡管目前申報(bào)資料真實(shí)性的主體責(zé)任在企業(yè)，但通過上市后的監(jiān)管去實(shí)際驗(yàn)證產(chǎn)品的安全有效性，從風(fēng)險(xiǎn)收益比的角度考慮，增加了使用者和患者的承擔(dān)成本，風(fēng)險(xiǎn)較高。從上市后監(jiān)管環(huán)節(jié)看，診斷試劑的穩(wěn)定性和效期等問題也是占了不小的比例，因此，建議完善法規(guī)，加強(qiáng)監(jiān)管。

三是應(yīng)完善對(duì)注冊(cè)證及其附件的核發(fā)與管理，便于操作和監(jiān)管。我們知道，我國(guó)目前的注冊(cè)法規(guī)，診斷試劑產(chǎn)品，核發(fā)的是產(chǎn)品注冊(cè)證及其附件（附件含產(chǎn)品技術(shù)要求和產(chǎn)品說明書），而普通器械產(chǎn)品，核發(fā)的也是產(chǎn)品注冊(cè)證及其附件（但附件僅含產(chǎn)品技術(shù)要求）。根據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局第4號(hào)）、《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局第5號(hào)）中第五十二條、第六十二條的規(guī)定，取得注冊(cè)變更文件后，注冊(cè)人應(yīng)當(dāng)根據(jù)變更內(nèi)容自行修改產(chǎn)品技術(shù)要求、說明書和標(biāo)簽。而在實(shí)際操作層面，企業(yè)根據(jù)變更批件修訂其相應(yīng)附件的能力，修訂的尺度把握，準(zhǔn)確與否，是否有超范圍修訂的情況，均不可控；對(duì)于上市后監(jiān)管環(huán)節(jié)，監(jiān)管人員也往往面臨同一個(gè)產(chǎn)品多個(gè)產(chǎn)品技術(shù)要求和說明書的情形，由于自行修訂的相應(yīng)附件均無藥監(jiān)局核準(zhǔn)的章，監(jiān)管人員現(xiàn)場(chǎng)去辨識(shí)哪一版是企業(yè)應(yīng)實(shí)際執(zhí)行的版本也有一定的難度。建議進(jìn)一步完善對(duì)注冊(cè)證及其附件的核發(fā)與管理，更便于實(shí)際操作和監(jiān)管工作。

[1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第650號(hào),醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例[EB/OL]. 2014-3-7. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0784/97814.html

[2] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào), 醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法[EB/OL]. 2014-7-30. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/103756.html.

[3] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào), 體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法[EB/OL]. 2014-7-30. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/103757.html.

[4]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告（2014年第44號(hào)）, 關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告[EB/OL]. 2014-9-5. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/106096.html.

[5] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告（2014年第43號(hào)）, 關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告[EB/OL]. 2014-9-5. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/106095.html.

[6] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告（2014年第129號(hào)）, 關(guān)于醫(yī)療器械（含體外診斷試劑）注冊(cè)申報(bào)有關(guān)問題的公告[EB/OL]. 2014-11-25. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0068/109780.html.