植入式神經(jīng)刺激器國際標準2017版解讀

【作　者】王偉明，李路明，李青峰，胡春華，李冰，郝紅偉

清華大學航天航空學院，北京市，100084

1　2017版引言提到新型神經(jīng)刺激器可能不用電極或延伸導線

傳統(tǒng)的神經(jīng)刺激器產(chǎn)品一般包括脈沖發(fā)生器（IPG）和導線（延伸導線和電極部分），后者長度多在幾十厘米。在ISO 14708-3:2008中30～450 MHz電磁場防護部分，舉例導線長度為85 cm。腦深部刺激器布置及組成，如圖1所示。

圖1　腦深部刺激器示意圖Fig.1 Diagram of deep brain stimulator

近年來，微型化、短導線甚至無導線已經(jīng)成為植入式醫(yī)療器械的發(fā)展趨勢。2016年FDA批準了目前世界上最小的心臟起搏器，如圖2所示。這款Micra起搏器大小僅是傳統(tǒng)產(chǎn)品的十分之一，可以通過注射植入。該起搏器是世界上第一款無導線起搏器，有助于避免和導線相關(guān)的電磁兼容、核磁（MRI）等問題，降低使用風險，與目前廣泛應(yīng)用的傳統(tǒng)產(chǎn)品相比，有很大優(yōu)勢。

圖2　Micra起搏器Fig.2 Micra pacemaker

與上述心臟起搏器類似，神經(jīng)刺激器產(chǎn)品近年來也朝著微型化、短導線甚至無導線的方向發(fā)展。

圖3是2014年FDA批準用于治療疼痛的Freedom-4脊髓刺激系統(tǒng) （Stimwave公司）。該刺激器植于皮膚下，采用體外無線供電。

圖3 無線脊髓刺激系統(tǒng)Fig.3 Wireless spinal cord stimulation system

圖4是用于治療癲癇的微型無導線閉環(huán)迷走神經(jīng)刺激器（VNS）[1]。該刺激器植于迷走神經(jīng)附近，采用體外無線供電方式。

圖4 微型無導線迷走神經(jīng)刺激器Fig.4 Miniature wireless vagus nerve stimulator

圖5是用于治療尿失禁，消化問題和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的微型膀胱控制裝置。該裝置被稱為生物節(jié)點（Bionodes）”，可以與植入膀胱壁的壓力傳感器以及手機無線通信。其大小為3.5 mmh3.8 mm，植入手術(shù)的侵入性較小，更快更安全[2]。

圖5　膀胱控制裝置Fig.5 Bladder control device

ISO 14708-3:2017新版標準提到的新型不用電極或延伸導線的神經(jīng)刺激器，一般具有微型化、簡化手術(shù)方式、降低核磁風險等優(yōu)勢，已經(jīng)成為一種趨勢。無線供電、無線通信、非金屬封裝等與之相對應(yīng)的關(guān)鍵技術(shù)將越來越受到關(guān)注。神經(jīng)刺激器是近些年飛速發(fā)展的領(lǐng)域，2017新版標準與時俱進，對無線充電溫升（同無線供電）、無線通信等都做了重大調(diào)整。隨著微型無導線產(chǎn)品更多地進入市場，標準中如電磁兼容和MRI等部分，都會有相應(yīng)更大的調(diào)整。

2　無線技術(shù)相關(guān)部分

ISO 14708-3:2017與2008版本相比，增加了無線技術(shù)內(nèi)容，但是僅覆蓋《行業(yè)及食品藥品管理局工作人員指南：醫(yī)療器械射頻無線技術(shù)》的部分內(nèi)容。

2.1　2017版增加了無線共存和無線服務(wù)質(zhì)量

FDA發(fā)布的《行業(yè)及食品藥品管理局工作人員指南：醫(yī)療器械射頻無線技術(shù)》，適用于植入式和攜帶式器械，以及其他用于醫(yī)院、家居、診所及臨床實驗室等地點的器械。在該指南中，F(xiàn)DA建議關(guān)注：無線功能性能，無線共存，無線服務(wù)質(zhì)量，數(shù)據(jù)無線傳輸?shù)耐暾?，?shù)據(jù)無線傳輸和無線網(wǎng)絡(luò)訪問的安全性以及EMC。

ISO 14708-3:2017，5.101無線共存和無線服務(wù)質(zhì)量，強調(diào)了安全有效操作，無線安全措施和無線共存問題等。

與FDA發(fā)布的《行業(yè)及食品藥品管理局工作人員指南：醫(yī)療器械射頻無線技術(shù)》相比，ISO 14708-3:2017僅考慮了指南的部分內(nèi)容。

在植入醫(yī)療儀器領(lǐng)域，隨著遠程程控，生物節(jié)點概念（圖5）的引入，多種通信方式得到越來越廣泛的應(yīng)用，無線問題越來越受到關(guān)注。

2.2　2017版增加了植入部分靜電放電

ISO 14708-3:2017新版標準增加了與植入部分相關(guān)的靜電要求。當靜電放電作用在非植入部分時，有源植入部分應(yīng)同非植入部分作為一個系統(tǒng)測試。

新增要求主要考慮了如下類似情況，當非植入部分與有源植入醫(yī)療儀器部分通信過程中發(fā)生靜電放電時，制造商需要保障系統(tǒng)具有可靠的錯誤檢查，以避免植入神經(jīng)刺激器受靜電放電干擾。

按照新標準的思想，通信和充電過程的靜電放電情況都應(yīng)該被考慮。

2.3　2017版電磁兼容部分增加無線功能

ISO 14708-3:2017，27.102.3操作功能，模式和設(shè)置部分規(guī)定除了在ISO 14708-3:2017，5.101的要求外，如果預(yù)期使用包括無線通信通道，無線通信功能的EMC應(yīng)該根據(jù)IEC60601-1-2被評估和測試。

ISO 14708-3:2017，27.103 風險管理和測試報告文件部分，附錄強調(diào)了根據(jù)IEC60601-1-2評估無線功能。

3　發(fā)熱相關(guān)部分

2012年，因充電發(fā)熱問題，F(xiàn)DA對知名廠商St.Jude medical公司EonTM和Eon MinTM充電脊髓刺激器（SCS）產(chǎn)品展開大規(guī)模召回，共涉及75 663臺。該產(chǎn)品的充電發(fā)熱問題導致3例病人植入部位皮膚燙傷，其中2例一級燒傷、1例二級燒傷，另有72例病人由于熱不適而不得不進行植入儀器的移除手術(shù)[3]。

ISO 14708-3:2017首次給出了充電和MRI過程發(fā)熱的可接受準則，與之前的標準相比是一個重大的進步[4]。

3.1　2017版給出MRI下發(fā)熱接受準則

ISO 14708-3:2017，22.2 MRI部分給出了ISO/TS 10974（有源植入醫(yī)療器械MRI安全性評估）的各條款對應(yīng)的可接受準則。其中，明確給出了射頻場和梯度場致熱的接受標準。這是現(xiàn)行ISO/TS 10974-2012版本所未給出的，是非常大的進步。當溫升大于2oC，采用43oC等效累積時間進行發(fā)熱評估（CEM43），這將在后續(xù)同樣涉及熱傷害閾值的無線充電部分詳述。

3.2　2017版給出充電過程的溫度限值

3.2.12017版17.1節(jié)簡介

ISO 14708-3:2017，17.1節(jié)給出了沒有MRI等外部影響時，植入式神經(jīng)刺激器正常工作情況下（包括充電過程）的溫度限值。

神經(jīng)刺激器要滿足如下三個條件之一：

1) 外表面溫度不超過39oC；

2) 各組織接受的熱劑量應(yīng)小于表1所示的CEM43閾值。

3) 廠商證明特殊使用情況下比2) 高的熱劑量的合理性。

條件1) 與2008版相比沒有變化，39oC以下為絕對安全值。2017版新增主要是使用溫度及溫度作用時間評價組織熱效應(yīng)，給出了CEM43各種組織的劑量閾值。

CEM43（cumulative equivalent minutes at 43oC），43oC等效累積時間是廣泛應(yīng)用于熱計量的評估指標[5-6]。將溫度和熱暴露時間標準化為43oC暴露時間，用于反映不同組織熱損傷的累積熱計量。

式(1)中，ti是第i個時間間隔；Ti是間隔ti期間組織的平均溫度；當T小于43oC 時R為0.25，當T大于43oC 時R為0.5；n是采樣數(shù)量。式(1)在39～57oC 之間有效。

3.2.22017版17.1節(jié)附錄

附錄提到，CEM43小于2對任何組織都是一個安全值，可以不做說明。但是具體對不同組織，CEM43數(shù)值差別較大，所以在標準中提供了表1，在規(guī)定范圍內(nèi)是安全的，但是需要廠商做說明分析，提示病人存在該類風險。如果CEM43高于表1規(guī)定的值，認為不安全。

因為熱傷害閾值是根據(jù)實驗出現(xiàn)的傷害程度來確定的，因此不是非常確定哪個精確的數(shù)值以上會傷害。只要是在表1規(guī)定的范圍內(nèi)，還要提供說明分析的原因。

表1　CEM43各種組織的劑量閾值Tab.1 CEM43 dose thresholds for various tissues

4　有源植入式醫(yī)療器械對非電離電磁輻射的防護

4.1　新版電磁兼容接受準則有調(diào)整

ISO 14708-3:2008，非電離輻射防護的性能指標分A和B準則。A準則：測試期間如預(yù)期操作，無功能喪失和意外反應(yīng)；測試后如預(yù)期操作，無功能喪失和性能下降，設(shè)備符合規(guī)格。B準則：測試期間，只要沒有不可接受的意外響應(yīng)；測試后如預(yù)期操作，無功能喪失和性能下降，設(shè)備符合規(guī)格，喪失的功能可自行恢復(fù)。

ISO 14708-3:2017，不再要求在測試期間應(yīng)保持預(yù)期的性能。主要考慮該標準覆蓋范圍廣泛（中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)），測試過程中一些性能降低和非預(yù)期響應(yīng)可能出現(xiàn)，但不會導致不可接受的風險。測試結(jié)束后，植入神經(jīng)刺激器預(yù)期功能應(yīng)正常，由于測試而導致的性能永久性變化（在規(guī)范之外）是不允許的。

以靜磁場為例，ISO 14708-3:2008，規(guī)定A準則1 mT，測試過程中和測試后神經(jīng)刺激器符合預(yù)期設(shè)計；B準則50 mT，測試結(jié)束后神經(jīng)刺激器符合預(yù)期設(shè)計即可。ISO 14708-3:2017，至少50 mT下測試，規(guī)定3個方位，測試結(jié)果評估由制造商確定。

4.2　新版電磁兼容測試主要內(nèi)容調(diào)整

表2為ISO 14708-3:2017的電磁兼容主要內(nèi)容列表?？傮w上，ISO 14708-3:2017與2008版相比施加水平有降低。ISO 14708-3:2008中最大795 A/m和140 V/m分別調(diào)整為ISO 14708-3:2017中的84 A/m和10 V/m。

ISO 14708-3:2017，對低于80 MHz的EM防護，做了較大調(diào)整，體現(xiàn)了結(jié)合產(chǎn)品的考慮。16.6 Hz～80 MHz的EM防護，測試明確分2部分。一部分用于評估磁場和電場耦合對患者導線的影響，另一部分則評估磁場耦合對器件電路的影響。

ISO 14708-3:2017的27.105.1電壓注入測試（16.6 Hz～80 MHz），對應(yīng)暴露于特定水平的輻射磁場和電場的患者導線中可能產(chǎn)生的感應(yīng)電壓電平，做注射電壓電平來實施測試。時變電場和磁場的感應(yīng)電壓與頻率范圍和導線長度有關(guān)。27.105.2輻射磁場（1 kHz～150 kHz）的目的是通過磁場與內(nèi)部電路的直接耦合觀察相互作用。

表2　ISO 14708-3:2017 非電離電磁輻射的防護Tab.2　ISO 14708-3:2017 Protection of non - ionizing electromagnetic radiation

5　討論和結(jié)論

ISO 14708-3:2017新版標準首次在引言中提到新型不用電極或延伸導線的神經(jīng)刺激器。這類神經(jīng)刺激器一般具有微型化、簡化手術(shù)方式、降低核磁風險等優(yōu)勢，已經(jīng)成為一種趨勢。無線供電、無線通信、非金屬封裝等與之相對應(yīng)的關(guān)鍵技術(shù)陸續(xù)涌現(xiàn)，將越來越受到關(guān)注。

神經(jīng)刺激器是近些年飛速發(fā)展的領(lǐng)域，2017新版標準與時俱進，對無線充電溫升（同無線供電），無線通信等都做了較大調(diào)整。隨著微型無導線產(chǎn)品更多的進入市場，標準中如電磁兼容和MRI等部分，都會有相應(yīng)更大的調(diào)整。

與無線技術(shù)相關(guān)部分，2017版增加了無線共存，無線服務(wù)質(zhì)量，電磁兼容以及靜電放電相關(guān)要求。

2017版本給出了充電和MRI過程發(fā)熱的可接受準則相關(guān)規(guī)定。這是與熱安全相關(guān)的重大進步。

電磁兼容部分，結(jié)合產(chǎn)品特點在一些頻段做了較大的調(diào)整，新型不用電極或延伸導線的神經(jīng)刺激器一旦成為主流產(chǎn)品，標準的該部分內(nèi)容還會有相應(yīng)調(diào)整。

[1] Levine J A, Faltys M A. Closed-loop vagus nerve stimulation[R].2014.WO 2014/169145 A1.

[2] https://engineering.purdue.edu/BME/AboutUs/News/2016/gskawards-1-million-to-pedro-irazoqui-to-pursue-bladder-control-8216electroceutical8217-implant[R/OL].

[3] http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfRES/res.cfm[R/OL].

[4] 王偉明, 李路明, 郝紅偉. 高風險有源植入式醫(yī)療器械標準[J]. 中國醫(yī)療器械雜志, 2016, 40(6): 428-433.

[5] Dewhirst M W, Viglianti B L, Lora-Michiels M, et al. Basic principles of thermal dosimetry and thermal thresholds for tissue damage from hyperthermia[J]. Int J Hyperthermia, 2003, 19(3):267-294.

[6]Yarmolenko P S, Moon E J, Landon C, et al. Thresholds for thermal damage to normal tissues: an update[J]. Int J Hyperthermia, 2011,27(4): 320-343.