貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑與貝伐珠單抗單藥治療惡性胸腔積液的療效和安全性

趙健竹，湯雋，馬潔韜，張樹玲，韓琤波，鄒華偉

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 1. 第一腫瘤科，沈陽 110022； 2. 第一胸外科，沈陽 110004）

惡性胸腔積液是指原發(fā)于胸膜的惡性腫瘤或其他部位的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至胸膜引起的胸腔積液，是惡性腫瘤合并肺內(nèi)或胸膜轉(zhuǎn)移的主要伴發(fā)癥狀之一，嚴(yán)重影響患者的體力狀態(tài)，制約抗腫瘤治療療效，縮短患者生存期，惡化患者生存質(zhì)量［1］。胸腔積液因難治療，易復(fù)發(fā)，成為臨床較為棘手的問題之一。因此，如何有效的清除胸腔積液，緩解癥狀，防止胸腔積液再發(fā)，是改善患者的生存質(zhì)量、延長生存時間的關(guān)鍵之一［2］。對于非小細(xì)胞肺癌晚期患者，一般而言，胸腔局部治療與全身治療相比更能快速有效的控制惡性胸腔積液的生長，促進(jìn)吸收，提高患者的生存質(zhì)量。特別是在全身治療效果不理想的情況下，胸腔內(nèi)灌注治療成為臨床治療中不可或缺的重要手段［3］。當(dāng)前臨床治療多以胸腔穿刺術(shù)后胸腔引流治療為主，除全身系統(tǒng)治療外，部分患者根據(jù)體力評分、局部癥狀等因素行胸腔灌注藥物治療。胸腔灌注的藥物包括化療藥物、靶向藥物、生物制劑以及中藥等［1］。血管內(nèi)皮生長因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF） 在胸腔積液的形成和發(fā)展中發(fā)揮重要作用，近年來，抗血管靶向藥物如VEGF單克隆抗體貝伐珠單抗越來越多的用于惡性胸腹腔積液的臨床治療，無論是靜脈注射或是胸腹腔灌注均取得了較高的有效率［4-5］。然而，傳統(tǒng)化療藥物胸腔灌注如何與新型抗血管靶向藥物配合治療、對于不同體力評分患者如何選擇胸腔灌注的藥物，這些問題尚無明確答案。本研究通過對惡性腫瘤合并惡性胸腔積液患者進(jìn)行回顧性分析，比較貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑及貝伐珠單抗單藥灌注治療惡性胸腔積液的療效及不良反應(yīng)，為惡性胸腔積液胸腔內(nèi)灌注治療藥物的合理選擇提供臨床證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2015年1月至2016年11月我院收治的惡性腫瘤合并胸腔積液患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織或細(xì)胞病理學(xué)明確診斷為惡性胸腔積液，且經(jīng)影像學(xué)測量胸腔積液最深處超過2 cm；胸腔積液采用藥物灌注治療，且為貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑或貝伐珠單抗單藥治療；KPS評分≥60或美國東部腫瘤協(xié)作組 （Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG） 評分≤2分；預(yù)期生存≥3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：胸腔內(nèi)灌注同時采用了其他化療藥物、生物制劑或中藥等；既往病史含有蛋白尿、收縮壓＞160 mmHg、腦血管病 （腦梗死、腦出血） 、肝腎功能嚴(yán)重?fù)p傷 （轉(zhuǎn)氨酶或肌酐清除率高于正常值2.5倍） 、胃腸道穿孔及出血。

1.2 分組及治療方法

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共納入患者48例。按照灌注藥物不同分為2組：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑治療組（貝伐珠單抗200 mg+卡鉑500 mg） 30例，貝伐珠單抗單藥治療組 （貝伐珠單抗200 mg） 18例。具體步驟和方法：經(jīng)胸腔穿刺后置管引流，間斷開放胸腔引流，胸水基本排凈后，給予藥物局部胸腔灌注，每周1次。藥物灌注前分別給予地塞米松5 mg、利多卡因20 mg胸腔灌注，以減輕胸膜反應(yīng)。灌注完成后2 h內(nèi)，按照可耐受的左臥位、仰臥位及右臥位間隔15 min變換體位，促進(jìn)藥物均勻分布。每4周評價療效1次。若胸水消失則停止治療，否則治療共計8個周期。

1.3 隨訪

治療期間每日查看患者一般體征、臨床癥狀，每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功、凝血功能以及心電圖情況，治療結(jié)束行胸部CT 檢查，進(jìn)行療效評價。觀察患者臨床癥狀、不良反應(yīng)發(fā)生情況以及無疾病進(jìn)展（胸腔積液） 生存期，使用腫瘤患者生活質(zhì)量 （quality of life，QOL） 評分方法對患者生活質(zhì)量進(jìn)行評分。

1.4 療效評價

惡性胸腔積液療效評定按世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)［6］進(jìn)行評估。完全緩解：胸腔積液完全消失，癥狀消失，超聲提示胸膜腔閉合或部分粘連，且效果穩(wěn)定4周以上。部分緩解：胸腔積液減少50%，癥狀改善，超聲提示胸膜腔為纖維素包裹、分隔，殘存胸腔積液4周內(nèi)穩(wěn)定。無效：4周內(nèi)未達(dá)到上述效果。進(jìn)展：胸腔積液較原來增加。有效率（ %） =［ 完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)］ /總例數(shù)×100。

患者生活質(zhì)量評價依據(jù) QOL評分標(biāo)準(zhǔn)。改善：治療后評分增加≥10分；穩(wěn)定：評分改變＜10分；降低：評分減少≥10分。臨床不良反應(yīng)按照美國國立癌癥研究所制定的毒性評價標(biāo)準(zhǔn)（ National Cancer Institute Common Toxicity Criteria，NCI-CTC） v4.0進(jìn)行評估。QOL改善率（ %） =QOL改善例數(shù)/總例數(shù)×100。

1.5 不良反應(yīng)評價

依據(jù)NCI-CTC v4.0評判，包括血液學(xué)毒性（ 中性粒細(xì)胞減少、肝功能損害等） 和非血液學(xué)毒性（ 惡心、嘔吐、食欲不振、便秘和腹瀉等） 。另單獨觀察貝伐珠單抗相關(guān)不良反應(yīng)，如高血壓、出血和蛋白尿等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件，分類變量使用病例數(shù)及百分比表示，2組間比較采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，Log-rank檢驗比較生存差異，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

48例患者按照治療藥物不同分為貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑治療組和貝伐珠單抗單藥治療組，2組患者在治療期間可配合全身治療，包括化療和靶向治療。2組患者在性別、KPS評分等方面無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性。見表1。

2.2 近期療效

本組48例患者中有12例因胸腔積液完全緩解提前結(jié)束治療，剩余36例患者均接受8個周期胸腔灌注治療。貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑治療組和貝伐珠單抗單藥治療組有效率分別為83.3%和55.6%，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑治療組療效明顯優(yōu)于貝伐珠單抗單藥治療組 （χ2=4.267，P= 0.039） 。

表1 2組患者的一般資料Tab.1 General data of patients in the two groups

2.3 遠(yuǎn)期療效

本組48例患者，隨訪期為6.5個月，共失訪7例，失訪率14.6%，其中貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑治療組的中位疾病進(jìn)展時間為3.9個月，貝伐珠單抗單藥治療組的中位疾病進(jìn)展時間為3.5個月，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （χ2=0.042，P= 0.873） ，見圖 1。

表2 2組患者近期療效的比較Tab.2 Comparison of recent efficacy of the two groups

2.4 安全性

貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑治療組及貝伐珠單抗單藥治療組均無因發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)而停止治療的病例，其中原發(fā)性高血壓患者共9例，治療期間按原治療方案降壓，血壓控制平穩(wěn)。2組患者3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為40.0%和11.1%，貝伐珠單抗單藥治療組安全性明顯優(yōu)于貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑治療組 （χ2=4.545，P= 0.033） 。見表3。

2.5 生活質(zhì)量改變

圖1 2組患者疾病進(jìn)展時間Kaplan-Meier生存曲線圖Fig.1 Kaplan-Meier survival curves of time to progression in the patients of the two groups

表3 2組患者治療安全性的比較 ［n （%） ］Tab.3 Comparison of treatment safety in the two groups ［n （%） ］

貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑治療組中患者QOL改善、穩(wěn)定、降低的例數(shù)分別為 16、 10、 4例，而貝伐珠單抗單藥治療組分別為12、 4、 2例。2組患者QOL改善率分別為53.3%和66.7%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （χ2=0.823，P= 0.364） 。

3 討論

惡性胸腔積液是晚期惡性腫瘤患者死亡的主要原因之一。其形成主要有以下機(jī)制： （1） 腫瘤細(xì)胞分泌VEGF和其他細(xì)胞因子，增加毛細(xì)血管的通透性，并促進(jìn)血管生成； （2） 癌細(xì)胞堵塞淋巴導(dǎo)管，增加脈管壓力，破壞淋巴液回流，減少水和蛋白質(zhì)的吸收，導(dǎo)致液體潴留漿膜腔［7］。惡性胸腔積液主要臨床表現(xiàn)為胸悶、窒息、咳嗽、呼吸困難，嚴(yán)重降低患者的生存質(zhì)量［8］。在臨床的診療中，對胸腔積液的有效控制對提高患者的生活質(zhì)量和延長其生存期至關(guān)重要［9］。

目前惡性胸腔積液的治療包括全身治療和局部治療。盡管全身治療包括化療和靶向治療等，有時能夠獲得較好的療效，但相對于局部治療，其缺點是藥物濃度較低，且與局部治療相比在胸膜腔內(nèi)的分布有限［10］。貝伐珠單抗是一種重組人源化的單克隆抗VEGF抗體，它能阻止人類VEGF與受體結(jié)合，已被證明可以抑制13種不同類型的惡性細(xì)胞的生長［2，4，11］，并減少血管的密度、直徑和滲透性，從而減少了細(xì)胞間隙的流體壓力［12］。目前已有多項研究［13-17］證明其在治療多種腫瘤引起的胸腔積液中具有較好的療效及安全性。其中JIANG等［15］的研究證實貝伐珠單抗和順鉑聯(lián)合作用有效率高于傳統(tǒng)順鉑單藥組。而本研究著重比較了貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑與貝伐珠單抗單藥胸腔灌注的有效性及安全性，以及對患者的疾病 （惡性胸腔積液） 進(jìn)展時間及生活質(zhì)量的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑治療組的總體反應(yīng)率顯著高于貝伐珠單抗單藥治療組 （83.3%和55.6%） ，3～4級不良反應(yīng)的發(fā)生率高于貝伐珠單抗單藥治療組 （40.0%和11.1%） 。從不良反應(yīng)的類型來看，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑組高血壓的發(fā)生率有所增加，且3～4級胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制發(fā)生率均高于貝伐珠單抗單藥治療組。這一結(jié)果與遲晶等［18］報道的貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑治療惡性胸腔積液及楊震等［19］報道的貝伐珠單抗單藥治療惡性胸腔積液中有效率及不良反應(yīng)一致。由此可看出，貝伐珠單抗聯(lián)合化療在惡性胸腔積液的治療中能夠取得較高的控制率，不良反應(yīng)在可耐受和可管理的范圍內(nèi)。同時，對2組患者疾病進(jìn)展時間進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑治療組患者中位疾病進(jìn)展時間為3.9個月，貝伐珠單抗單藥治療組為3.5個月，2組無統(tǒng)計學(xué)差異。同時2組治療均可改善患者QOL，但差異仍無統(tǒng)計學(xué)意義。由此可見，無論是貝伐珠單抗單藥灌注治療，或貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑灌注治療，均能夠延遲患者的疾病進(jìn)展，改善患者的生存質(zhì)量。盡管如此，對于老年、伴有骨髓抑制、胃腸功能紊亂等并發(fā)癥的晚期患者，藥物選擇應(yīng)以單藥為主，因為貝伐珠單抗單藥在治療惡性胸腔積液中也獲得了較高的控制率，且不良反應(yīng)優(yōu)于貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑治療。因此在日常診療過程中，應(yīng)根據(jù)患者基礎(chǔ)情況，選擇相應(yīng)適合的藥物治療。

目前國內(nèi)現(xiàn)有的大多數(shù)貝伐珠單抗治療胸腔積液的相關(guān)研究主要集中于肺癌導(dǎo)致的惡性胸腔積液［20-21］。盡管本研究病例數(shù)較少，但本研究還涵蓋了貝伐珠單抗在宮頸癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和胃癌等導(dǎo)致的惡性胸腔積液中的應(yīng)用，同樣也證實了貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物治療或貝伐珠單抗單藥治療的有效性和安全性。

總之，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑或貝伐珠單抗單藥是治療惡性胸腔積液的可靠、安全、可行的方案。貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑治療的總體反應(yīng)率顯著高于貝伐珠單抗單藥治療，盡管聯(lián)合化療治療的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但不良反應(yīng)在可耐受和可管理的范圍內(nèi)。根據(jù)不同患者的具體情況個體化地選擇貝伐珠單抗單藥或聯(lián)合化療治療，是取得臨床最大獲益的關(guān)鍵。具體的藥物劑量和聯(lián)合方法還需要更高級別、大樣本、前瞻性臨床研究加以證實。

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