三陰性乳腺癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)藥物領(lǐng)域研究進(jìn)展

石靜 牛立蓉

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放療科（呼和浩特010050）

三陰性乳腺癌占所有乳腺癌的20%，多見(jiàn)于絕經(jīng)前女士和肥胖人群［1-2］。根據(jù)基因表達(dá)差異可將三陰性乳腺癌分為基底細(xì)胞樣型、間充質(zhì)干細(xì)胞型、間葉細(xì)胞型和LAR型等類型，約70%的三陰性乳腺癌屬于基底細(xì)胞樣型［3］。與其他類型乳腺癌相比，三陰性乳腺癌是一種極難治療且鮮有治療方案的疾病，預(yù)后差生存率低，骨轉(zhuǎn)移5年的生存率約16%，肺轉(zhuǎn)移的5年生存率約12%，肝轉(zhuǎn)移的5年生存率幾乎為零，但外科手術(shù)中它的放射療法、新輔助療法和化學(xué)療法中所用藥物與其他類型乳腺癌相似。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)最早應(yīng)用于乳腺癌的分子靶向治療、分子分型、分子標(biāo)志物的篩選和乳腺癌預(yù)后預(yù)測(cè)等方面［4］，對(duì)三陰性乳腺癌的臨床治療具有指導(dǎo)作用。本文針對(duì)三陰性乳腺癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)藥物領(lǐng)域取得的突破性研究進(jìn)展進(jìn)行分析和思考。

1 抗表觀遺傳藥物

表觀遺傳學(xué)是指基于非基因序列改變而導(dǎo)致基因表達(dá)水平的變化。常見(jiàn)的有DNA甲基化、組蛋白修飾和RNA編輯等，它們不改變基因的序列，但是會(huì)影響基因的表達(dá)［5］。在內(nèi)分泌疾病進(jìn)行的內(nèi)分泌療法試驗(yàn)中，CARBONE等［6］研究發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙酰化酶HDAC抑制劑伏瑞斯特抗表觀遺傳藥物能恢復(fù)患者的敏感性。在2017年ASH年會(huì)上，EYRE等報(bào)道了HDACi CXD101藥物的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)采用傳統(tǒng)的3+3劑量爬坡方案，治療劑量從口服1 mg 2次/d，連續(xù)5，21 d為1個(gè)周期，逐漸遞增。在17例劑量≥16 mg 2次/d的患者中，3例患者獲得了部分緩解，1例復(fù)發(fā)的濾泡淋巴瘤患者獲得完全緩解，總反應(yīng)率為23.5%，7例患者疾病穩(wěn)定；中位無(wú)進(jìn)展生存期為113 d。9例可以觀察到腫瘤體積減小，其中8例HR23B陽(yáng)性。主要的3～4級(jí)血液學(xué)毒性為中性粒細(xì)胞減少及血小板減少。該研究初步證明了HDACi CXD101藥物在腫瘤治療中的安全性和有效性。CARBONE和EYRe的研究表明抗表觀遺傳藥物可應(yīng)用于ER陰性乳腺癌的治療中。目前，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶、組蛋白去乙?；敢种苿┑瓤贡碛^遺傳藥物，均處于試驗(yàn)階段，未進(jìn)入臨床應(yīng)用［7］。

2 聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制劑藥物

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶能修復(fù)受損的DNA。有學(xué)者認(rèn)為聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制劑通過(guò)抑制聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶與受損DNA的結(jié)合在乳腺癌易感基因發(fā)生突變的癌細(xì)胞中發(fā)揮作用。TUTT等［8］在奧拉帕尼藥物的研究中，乳腺癌易感基因BRAC1或BRAC2發(fā)生突變的患者和復(fù)發(fā)性晚期乳腺癌患者在試驗(yàn)的第二階段均被分成兩組，第一組患者持續(xù)服用最大劑量的奧拉帕尼藥物（400 mg，2次/d），第二組患者持續(xù)服用低劑量的奧拉帕尼藥物（100 mg，2次/d），研究表明持續(xù)服用最大劑量奧拉帕尼藥物的小組的總緩解率是41%，患者持續(xù)服用低劑量的奧拉帕尼藥物的小組的總緩解率是22%。聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制劑藥物的出現(xiàn)為三陰乳腺癌患者提供了希望［9］。目前，該類藥物主要應(yīng)用于乳腺癌易感基因BRAC1或BRAC2發(fā)生突變的患者和復(fù)發(fā)性晚期乳腺癌患者。

3 抗體-藥物共軛物

非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤糖蛋白B能促進(jìn)血管生成、遷移、入侵和轉(zhuǎn)移［10］，是刺激乳腺癌細(xì)胞惡性生長(zhǎng)的信號(hào)，屬于一種消極的預(yù)后標(biāo)記，該蛋白在40%的三陰性乳腺癌患者體內(nèi)過(guò)表達(dá)［11］。CDX011是一種抗體-藥物共軛物，靶向作用于非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤糖蛋白B。YARDLEY等［12］開(kāi)展的第二階段藥物試驗(yàn)結(jié)果表明，CDX011這種抗體-藥物共軛物在乳腺癌的治療中表現(xiàn)出臨床治療效果，與低表達(dá)非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤糖蛋白B的癌癥患者相比，該藥物對(duì)非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤糖蛋白B高表達(dá)的癌癥患者具有較好的療效。CR011-VCMMAE是一種單克隆抗體藥物，臨床研究表明CR011-vcMMAE對(duì)乳腺癌、萄膜黑色素瘤等腫瘤的治療有效。因此，CDX011和CR011-vcMMAE有望成為腫瘤免疫治療的靶向藥物。

4 Src蛋白激酶抑制劑藥物

Src酪氨酸激酶聯(lián)系的受體對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂是非常重要的，它具有雙重作用。正常情況下，酶的活性部位處于休眠狀態(tài)，被信號(hào)分子激活后，活性部位打開(kāi)，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)部發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)將信號(hào)擴(kuò)大，激活基因的表達(dá)，當(dāng)信號(hào)變的不受控制或基因表達(dá)過(guò)度時(shí)，就有可能導(dǎo)致腫瘤等疾病的發(fā)生。達(dá)沙替尼能抑制BCR-ABL激酶、SRC家族激酶、ephrin（EPH）受體激酶和PDGFβ受體，其在0.6～0.8 nmol的濃度下具有較強(qiáng)的活性，它與BCR-ABL酶的無(wú)活性及有活性構(gòu)型均可結(jié)合。TURKINA等［13］研究發(fā)現(xiàn)Src蛋白激酶抑制劑藥物達(dá)沙替尼對(duì)三陰乳腺癌表現(xiàn)出臨床效益。TSENG等［14］研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干型三陰性乳腺癌的細(xì)胞系對(duì)藥物達(dá)沙替尼更敏感，在使用鼠CML模型所單獨(dú)進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)中，達(dá)沙替尼能夠防止慢性期CML向急性期的進(jìn)展，同時(shí)延長(zhǎng)了荷瘤小鼠的生存期。在被批準(zhǔn)上市的藥物中，Sprycel是一種能抑制多種構(gòu)型酪氨酸蛋白激酶Abl的口服化療藥，在納摩爾濃度，該藥能抑制Bcr-Abl、SRC激酶家族、EPHA2和PDGFR-B等激酶，通過(guò)抑制上述激酶的作用，Sprycel可抑制CML和Ph+ALL骨髓中白血病細(xì)胞的增殖，但正常紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板仍可繼續(xù)增殖。Src蛋白激酶抑制劑藥物的出現(xiàn)為間充質(zhì)干細(xì)胞型三陰性乳腺癌患者的治療提供了希望。

5 抗雄激素藥物

20%～40%的三陰乳腺癌患者體內(nèi)表達(dá)雄激素受體。恩雜魯胺是一種抗雄激素藥物，在腫瘤細(xì)胞表達(dá)雄激素受體的三陰性乳腺癌晚期女性患者的治療上發(fā)揮作用，該結(jié)果發(fā)表在美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)2015年年會(huì)上。在藥物試驗(yàn)的第一階段和第二階段，研究者選取了118例腫瘤細(xì)胞表達(dá)雄激素受體的三陰性乳腺癌女性患者，在病情惡化期間，50%的患者每天接受160 mg的恩雜魯胺藥物治療，16周后開(kāi)始表現(xiàn)臨床獲益的主要終點(diǎn)。試驗(yàn)中，75例患者被評(píng)估，35%表現(xiàn)臨床獲益，其中2例患者獲得完全緩解，7例獲得部分緩解。臨床受益率＞24周的有29%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為14.7周。該研究表明運(yùn)用全新的基因表達(dá)特征含量測(cè)定方法或可找到能從恩雜魯胺獲益更多的三陰性乳腺癌亞群。因此，我們推測(cè)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)藥物恩雜魯胺對(duì)晚期三陰性乳腺癌患者的治療具有一定的指導(dǎo)意義。

6 抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路藥物

近年來(lái)，在三陰性乳腺癌新輔助治療領(lǐng)域，涌現(xiàn)多個(gè)具有代表性的生物標(biāo)志物，如PIK3、mTOR和AR。PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路在很多癌癥患者體內(nèi)被激活。激活機(jī)制可通過(guò)腫瘤抑制基因PTEN功能失活、PI3K突變或擴(kuò)增、AKT突變或擴(kuò)增、激活生長(zhǎng)因子受體以及致癌物質(zhì)的誘導(dǎo)實(shí)現(xiàn)。PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路被激活后，信號(hào)可通過(guò)AKT延伸到其他信號(hào)通路，這些信號(hào)的傳遞有利于腫瘤細(xì)胞的存活、代謝、增殖、運(yùn)動(dòng)、遷移、入侵和血管新生［15-16］。TSENG等［17］研究表明，該信號(hào)途徑雖在不同類型三陰性乳腺癌患者體內(nèi)被激活，但比例不同，其中BL型占 8.94%、IM型占13.82%、M型占 22.76%、MSL型占30.89%、LAR型占23.58%。宋爾衛(wèi)等［4］推測(cè)在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中可篩選出對(duì)曲妥珠單抗聯(lián)合PI3K/mTOR抑制劑獲益的亞組人群，這有助于三陰性乳腺癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)藥物的研發(fā)。目前，越來(lái)越多的生物標(biāo)志物展現(xiàn)出臨床價(jià)值，能夠在疾病診斷、預(yù)后等方面作為制定治療方案的參考，其中具有代表性的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)藥物為AKT抑制劑Ipatasertib（GDC-0068）［18］。

7 鉑類化療藥物

鉑類藥物是一類在乳腺癌治療中被廣泛應(yīng)用的化學(xué)藥。HUZARSKI等［19］對(duì)乳腺癌易感基因BRCA1發(fā)生變異的67例乳腺癌患者進(jìn)行試驗(yàn)，經(jīng)過(guò)4個(gè)周期的藥物治療發(fā)現(xiàn)：接受順羧酸鉑藥物進(jìn)行輔助化療的患者組的病理完全反應(yīng)率為67%，顯著高于用多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺與多西他賽聯(lián)合環(huán)磷酰胺藥物進(jìn)行輔助化療的治療組。此外，VON［20］等報(bào)道了GeparSixto的研究，結(jié)果表明三陰性乳腺癌患者中同源重組缺陷率為70.5%，同源重組缺陷率預(yù)測(cè)三陰性乳腺癌接受含卡鉑類新輔助化療方案后可獲得高pCR率。SIKOV等［21］研究結(jié)果也證實(shí)三陰乳腺癌患者對(duì)鉑類化療藥物反應(yīng)良好。

8 結(jié)論

乳腺癌在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中占比高達(dá)38%，位居各類腫瘤榜首［4］。在藥物的研發(fā)過(guò)程中，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是將基礎(chǔ)研究的成果轉(zhuǎn)化成為實(shí)際患者提供的真正治療手段，強(qiáng)調(diào)的是從實(shí)驗(yàn)室到病床旁的聯(lián)接，這一新興的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域成為聯(lián)系基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床實(shí)踐的重要紐帶［22-24］。目前，針對(duì)三陰性乳腺癌治療已開(kāi)發(fā)出許多轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)藥物，但是多數(shù)藥物仍缺乏特定有效的靶點(diǎn)，沒(méi)有一種藥物同時(shí)滿足反應(yīng)率高、毒性小且廣普的條件［25-26］。對(duì)不同亞型的三陰乳腺癌患者，到底哪種藥物最為有效呢？對(duì)該問(wèn)題目前還沒(méi)有很好的答案。但是隨著對(duì)三陰性乳腺癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等的深入研究，相信該問(wèn)題的答案將會(huì)越來(lái)越清晰。為了早日找到答案，對(duì)三陰性乳腺癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)藥物的研發(fā)仍需投入更多的心血和精力。

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