依維莫司和氟維司群在內(nèi)分泌耐藥晚期乳腺癌中的療效對(duì)比

鄧穎斐 薛聰 安欣 楊帷 史艷俠 曹燁

中山大學(xué)腫瘤防治中心（廣州510030）

6%～10%的乳腺癌患者為初診晚期，20%～50%的早期乳腺癌患者最終發(fā)展為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，其5年生存率約為26%，對(duì)于提高晚期乳腺癌療效的需求十分迫切［1］。對(duì)于激素受體陽(yáng)性的晚期乳腺癌，指南推薦內(nèi)分泌治療優(yōu)先原則。遺憾的是，大部分患者難以避免內(nèi)分泌治療耐藥，所以對(duì)于提高內(nèi)分泌耐藥患者治療敏感性或逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥非常重要。

內(nèi)分泌耐藥的機(jī)制包括mTOR通路的過(guò)度活化和雌激素受體（estrogen receptor alpha 1，ESR1）突變。依維莫司是靶向mTOR通路的抑制劑，TAMRAD、BOLERO-2和GINECO等前瞻性臨床研究結(jié)果均示對(duì)于非甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑（nonsteroidal aromatase inhibitors，NSAI）治療進(jìn)展的患者，聯(lián)合依維莫司較單藥內(nèi)分泌治療可顯著提高無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）［2］。在既往接受過(guò)NSAI治療的雌激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌中，雌激素受體的突變率高達(dá)20%～50%，而在早期乳腺癌中ESR1突變約為1%，說(shuō)明ESR1突變可能是獲得性內(nèi)分泌耐藥的機(jī)制之一［3］。氟維司群和他莫昔芬相比，沒(méi)有部分激動(dòng)作用及其和雌激素受體結(jié)合的能力顯著強(qiáng)于他莫昔芬，更重要的是它是目前唯一可以降解雌激素受體的內(nèi)分泌藥物。在SoFEA的亞組分析中，對(duì)于ESR1突變者，氟維司群的療效優(yōu)于依西美坦治療。綜上所述，依維莫司和氟維司群都具有逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的潛能［4］。

對(duì)于晚期雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌，氟維司群和依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療均是標(biāo)準(zhǔn)治療。兩者均具有逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的潛能，目前缺乏在內(nèi)分泌耐藥患者中兩者的療效對(duì)比。本研究通過(guò)回顧性比較這兩種藥物在內(nèi)分泌耐藥晚期乳腺癌患者中的療效，分析患者的臨床病理特征對(duì)療效的影響，篩選出對(duì)治療反應(yīng)有差異的人群，為這類(lèi)患者的內(nèi)分泌藥物選擇提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象本回顧性研究納入2014年1月至2017年2月在中山大學(xué)腫瘤防治中心接受依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌或氟維司群治療的93例絕經(jīng)后內(nèi)分泌治療進(jìn)展的激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌患者。入選標(biāo)準(zhǔn)主要為既往接受過(guò)內(nèi)分泌治療雌激素受體或孕激素受體≥1%的晚期乳腺癌。主要排除標(biāo)準(zhǔn)為有內(nèi)臟危象需要接受化療以快速控制病情，腦轉(zhuǎn)移或入組前使用過(guò)依維莫司或氟維司群。末次隨訪時(shí)間為2017年3月。按研究用藥將患者分為氟維司群組和依維莫司組。其中氟維司群組納入52例患者（500 mg，im，Q28d），依維莫司組納入41例患者（10 mg；po）。依維莫司組均聯(lián)合內(nèi)分泌藥物，其中31例患者聯(lián)合依西美坦，4例患者聯(lián)合阿那曲唑，5例患者聯(lián)合來(lái)曲唑，1例患者聯(lián)合托瑞米芬。在93例患者中有4例因HER-2陽(yáng)性同時(shí)接受了抗HER-2的靶向治療，其中1例在氟維司群組，3例在依維莫司聯(lián)合組。納入的患者既往均接受過(guò)內(nèi)分泌治療，其中芳香化酶抑制劑治療進(jìn)展的有82例，其中44例在氟維司群組，38例在依維莫司組。通過(guò)χ2檢驗(yàn)比較兩個(gè)治療組患者臨床病理參數(shù)是否均衡，其中耐藥定義為：輔助內(nèi)分泌治療2年內(nèi)或者晚期一線內(nèi)分泌治療6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展者。敏感定義為：輔助內(nèi)分泌治療2年后或者結(jié)束輔助內(nèi)分泌治療12個(gè)月后進(jìn)展或者晚期一線內(nèi)分泌治療6個(gè)月后進(jìn)展。氟維司群組和依維莫司組患者的基線比較見(jiàn)表1。

表1 氟維司群組和依維莫司組患者的基線比較Tab.1 Comparison of baseline data between dimensional group and our fluoride everolimus group 例

1.2 研究終點(diǎn)主要通過(guò)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間及臨床獲益率兩個(gè)指標(biāo)對(duì)兩治療組進(jìn)行比較。疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間定義為由隨機(jī)至第1次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間。臨床獲益率定義為隨機(jī)至疾病達(dá)到完全緩解、部分緩解或穩(wěn)定的時(shí)間≥24周。療效評(píng)價(jià)根據(jù)RECIST 4.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估。毒副反應(yīng)主要來(lái)自醫(yī)學(xué)文書(shū)記載。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究采用SPSS 2.0軟件處理。通過(guò)χ2檢驗(yàn)比較兩個(gè)治療組患者臨床病理參數(shù)是否均衡。Kaplan-Meier分析比較兩個(gè)治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。通過(guò)Kaplan-Meier對(duì)臨床病理因素進(jìn)行單因素分析，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型行多因素分析。

2 結(jié)果

2.1 主要研究結(jié)果在研究截止日期（2017年3月31日），36例患者仍接受研究藥物的治療，其中27例在氟維司群組，9例在依維莫司組。29%（n=15）氟維司群組和56%（n=23）在依維莫司組的患者在研究截止之前出現(xiàn)疾病進(jìn)展。中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間見(jiàn)圖1。在氟維司群組中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為13.4個(gè)月，在依維莫司聯(lián)合治療組為12.2個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床獲益率在氟維司群和依維莫司聯(lián)合治療組分別為46.15%和31.71%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.16）。

圖1 氟維司群對(duì)比依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療Fig.1 Fulvestrant compared everolimus combined with endocrine therapy

2.2 亞組分析結(jié)果通過(guò)Kaplan-Meier對(duì)臨床病理因素進(jìn)行單因素分析得到對(duì)預(yù)后有影響的因素：（1）內(nèi)分泌治療敏感的患者預(yù)后較好（P=0.005）；（2）治療線數(shù) ≤ 2線的患者預(yù)后較好（P=0.05）；（3）僅骨轉(zhuǎn)移的患者較有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后好（P=0.03）；（4）無(wú)肝轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后好（P=0.02）。Cox復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析，最后確定2個(gè)對(duì)預(yù)后有影響的因素。（1）治療線數(shù)≤2線的患者預(yù)后較好（P=0.03，HR=1.86，95%CI1.05～3.32）；（2）內(nèi)分泌敏感者較耐藥者預(yù)后好（P=0.01，HR=0.44，95%CI0.22～0.86）。再對(duì)兩個(gè)因素進(jìn)行分層分析，通過(guò)生存曲線的比較發(fā)現(xiàn)治療線數(shù)≤2線的患者和內(nèi)分泌耐藥的患者從氟維司群中獲益較多，但均無(wú)統(tǒng)計(jì)差異（P=0.3和P=0.3），見(jiàn)圖2。

2.3 不良反應(yīng)在毒副反應(yīng)方面，氟維司群組有5例患者出現(xiàn)注射部位反應(yīng)，3例患者出現(xiàn)潮熱。依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療組發(fā)生4例肺炎，11例口腔潰瘍，2例藥物性肝損害，1例貧血。在11例口腔潰瘍患者中，1例患者因此降低劑量為5 mg，1例因此而停藥。

3 討論

圖2 內(nèi)分泌耐藥及治療線數(shù)亞組分析Fig.2 Endocrine resistance and subgroup analysis of the number of treatment lines

氟維司群和依維莫司是姑息內(nèi)分泌治療的重要藥物，指南已推薦氟維司群用于一線治療，依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療，推薦用于NSAI治療進(jìn)展后的患者，但目前仍缺乏針對(duì)中國(guó)患者的數(shù)據(jù)。本研究通過(guò)回顧性分析現(xiàn)實(shí)世界中氟維司群和依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌藥物的療效和不良反應(yīng)，為中國(guó)晚期乳腺癌患者內(nèi)分泌藥物的選擇提供參考數(shù)據(jù)。

目前推薦的聯(lián)合內(nèi)分泌的靶向治療藥物主要包括依維莫司和CDK4/6抑制劑，PALOMA-3臨床研究結(jié)果示聯(lián)合CDK4/6抑制劑較氟維司群?jiǎn)嗡幙商岣咄砥趦?nèi)分泌治療進(jìn)展患者的PFS（4.6個(gè)月vs.9.5個(gè)月），但由于CDK4/6抑制劑在我國(guó)仍未獲批，目前在我國(guó)氟維司群的主要用法仍為單藥治療［5］。在FINDER2臨床研究中對(duì)于內(nèi)分泌治療敏感的晚期乳腺癌患者，氟維司群治療的PFS為6個(gè)月。而在FALCON臨床研究中對(duì)于既往未接受過(guò)內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者，氟維司群一線治療PFS為16.6個(gè)月，較阿那曲唑組提高2.8個(gè)月。通過(guò)前瞻性臨床研究的分析可知，對(duì)于晚期乳腺癌，越早使用氟維司群療效越佳［6］。本研究中，氟維司群組的PFS為13.4個(gè)月，與FINDER2臨床研究中的結(jié)果較接近，可能原因主要為本研究中在一線或者二線使用氟維司群者占46%組腫瘤負(fù)荷較小。BOLERO-2臨床研究示對(duì)于NSAI治療進(jìn)展的晚期乳腺癌患者，依維莫司聯(lián)合芳香化酶抑制劑可將PFS由4.1個(gè)月提高至10.6個(gè)月［7］。在本研究中，依維莫司聯(lián)合治療組的PFS為12.2個(gè)月。在BOLERO-2臨床研究中，有56%的患者為有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，而本研究中肝肺內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者約占27%，這可能是本研究中PFS較長(zhǎng)的主要原因。

在本研究中，對(duì)于晚期內(nèi)分泌治療進(jìn)展的患者，氟維司群組和依維莫司組治療的獲益并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，亞組分析結(jié)果示一線或二線及內(nèi)分泌耐藥的患者氟維司群可能優(yōu)于依維莫司聯(lián)合治療，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能和樣本量較小有關(guān)。在本研究中，依維莫司相關(guān)不良反應(yīng)主要為口腔炎，其發(fā)生率高達(dá)26%，肺炎發(fā)生率約為10%，既往文獻(xiàn)報(bào)道依維莫司相關(guān)的不良反應(yīng)主要為口腔炎，發(fā)生率高達(dá)60%，其中3級(jí)以上者約11%，局限性肺炎發(fā)生率約為3%［8］。本研究所示的主要不良反應(yīng)和既往文獻(xiàn)報(bào)道相吻合，因?yàn)闃颖玖枯^小的緣故，導(dǎo)致其發(fā)生比例較高。和依維莫司組相比，氟維司群相關(guān)的不良反應(yīng)較小，主要表現(xiàn)為注射部位疼痛，但其持續(xù)時(shí)間短，對(duì)生活無(wú)影響，總體而言，氟維司群組患者的治療相關(guān)的不良反應(yīng)較依維莫司組少且輕。

目前尚缺乏指導(dǎo)治療的標(biāo)記物，ESR1突變可能是NSAI治療后獲得性耐藥的機(jī)制之一，BOLERO-2研究中ESR1的突變率為29%，對(duì)于無(wú)ESR1突變者，PFS為8.48個(gè)月，而有ESR1突變者則為5.42個(gè)月［9］。這結(jié)果提示ESR1突變是預(yù)后不良的因素，同時(shí)也說(shuō)明依維莫司對(duì)ESR1突變者療效不如野生型。臨床前研究表明，在ESR1突變的內(nèi)分泌耐藥細(xì)胞株氟維司群仍有效，氟維司群在ESR1野生型和突變型患者PFS并無(wú)差異（4.4個(gè)月vs.5.4個(gè)月）［10］。目前此突變類(lèi)型與藥物療效的相關(guān)性尚未明確，通過(guò)檢測(cè)ERS1狀態(tài)指導(dǎo)治療可能是未來(lái)研究的方向之一，氟維司群對(duì)ESR1突變者療效和野生型相似，而依維莫司對(duì)ESR1突變型療效較差，這提示氟維司群具有對(duì)ESR1突變者療效較依維莫司佳的潛能。本研究結(jié)果示氟維司群對(duì)內(nèi)分泌耐藥的患者療效更佳，可能和耐藥后患者發(fā)生ESR1突變有關(guān)，但這需要進(jìn)一步研究。

總而言之，對(duì)于內(nèi)分泌治療進(jìn)展的晚期乳腺癌，依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療的療效不優(yōu)于氟維司群。權(quán)衡臨床獲益和生存質(zhì)量，在相同療效下，對(duì)于內(nèi)分泌治療進(jìn)展的晚期乳腺癌，可以傾向性選擇氟維司群，特別是對(duì)于治療線數(shù)≤2線或內(nèi)分泌耐藥的患者。

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