亞低溫治療對重型顱腦損傷患者血管內(nèi)皮生長因子的影響

姜遠(yuǎn)峰 陳永峰 聶晨

重型顱腦損傷（severe traumatic brain injury，sTBI）居全身各部位損傷發(fā)生率第二位，病死率（30%～50%）居第一位。重型顱腦損傷發(fā)生后的數(shù)天內(nèi)，腦組織損傷持續(xù)加重，腦水腫于7～10天最重，腦細(xì)胞持續(xù)損傷、死亡，被稱為繼發(fā)性腦損傷。減輕重型顱腦損傷后繼發(fā)性腦損傷的嚴(yán)重程度，降低重型顱腦損傷的死亡率致殘率，提改善重型顱腦損傷預(yù)后已成為近幾年的研究熱點(diǎn)。亞低溫能否抑制重型顱腦損傷血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，從而改善重型顱腦損傷預(yù)后，尚不明確。本臨床實(shí)驗(yàn)主要是對上述問題展開初步研究，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2009年1月—2016年1月我科收治的116例急性重型顱腦損傷患者。其中，男76例，女40例。所有患者全符合：（1）有明確的重度頭外傷病史。（2）術(shù)前呈昏迷狀態(tài)，評(píng)分（GCS）為3～8分。（3）頭外傷后6 h內(nèi)的顱腦CT提示：腦內(nèi)血腫伴中線移位＞0.8 cm，手術(shù)指征明確，排除懷有身孕、年齡＜18歲和＞65歲、同時(shí)伴有多發(fā)臟器損傷（如肝脾破裂，需要剖腹探查等）、嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病（如心臟病、嚴(yán)重的哮喘、腎功能衰竭等）。將其隨機(jī)分成兩組，亞低溫治療組52例，男30例，女性22例，年齡18～60歲；常規(guī)治療組64例，男46例，女18例，年齡19～56歲；兩組患者在年齡、入院時(shí)傷情、入院時(shí)意識(shí)狀態(tài)、顱腦CT及開顱手術(shù)治療等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

根據(jù)患者受傷病史及顱腦CT診斷明確并隨機(jī)分組。常溫組行開顱去骨瓣減壓術(shù)+顱內(nèi)血腫清除術(shù)+氣管切開術(shù)，術(shù)后必要時(shí)給予呼吸機(jī)輔助呼吸；術(shù)后常規(guī)吸氧、抗生素、甘露醇呋塞米脫水、止血、營養(yǎng)神經(jīng)等對癥支持療法。亞低溫組在常溫組治療的基礎(chǔ)上采用亞低溫治療。采用半導(dǎo)體降溫毯，溫度設(shè)置33～35℃。應(yīng)用冬眠肌松合劑（阿曲庫銨200 mg，氯丙嗪100 mg，異丙嗪100 mg，0.9%氯化鈉250 ml）持續(xù)靜脈滴注，亞低溫治療4 d后自然復(fù)溫。

1.3 血清VEGF檢測

所有患者急診開顱去骨瓣減壓術(shù)+顱內(nèi)血腫清除術(shù)+氣管切開術(shù)后1周采靜脈血5 ml。所有血標(biāo)本以無菌無抗凝試管留取，室溫內(nèi)放置約20 min，血液凝固后于3 000 r/min，離心10 min，分離血清置于20℃冰箱保存。血清VEGF測定采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法[試劑盒由晶美生物工程（北京）有限公司提供]集中檢測，VEGF濃度與A450 nm吸光度值呈正比，由標(biāo)準(zhǔn)曲線求出標(biāo)本中的VEGF濃度，采用ELISA自動(dòng)讀數(shù)儀讀出數(shù)據(jù)。

1.4 監(jiān)測指標(biāo)

（1）兩組患者均于開顱去骨瓣減壓術(shù)+顱內(nèi)血腫清除術(shù)+氣管切開術(shù)后1周監(jiān)測VEGF。（2）入院時(shí)、亞低溫治療2周后進(jìn)行GCS評(píng)分，治療6個(gè)月后采用格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（GOS）評(píng)定患者預(yù)后。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以（n，%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后1周血清VEGF表達(dá)水平

通過檢測得到亞低溫治療組和常規(guī)治療組患者術(shù)后1周時(shí)血清VEGF表達(dá)水平（表1）。結(jié)果顯示：兩組患者的術(shù)前VEGF表達(dá)水平對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.382）。亞低溫治療組患者的術(shù)后1周血清VEGF表達(dá)水平低于常規(guī)治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.2 治療后6個(gè)月的GOS評(píng)級(jí)情況

采用格拉斯哥預(yù)后評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（GOS）比較，亞低溫治療組和常規(guī)治療組患者治療6個(gè)月后的治療效果。比較兩組患者傷后6個(gè)月的GOS評(píng)級(jí)，亞低溫治療組的預(yù)后優(yōu)于常規(guī)治療組（P=0.007），恢復(fù)好神志清楚或輕度運(yùn)動(dòng)障礙的比例增加，完全運(yùn)動(dòng)障礙和植物人比例減少。見表2。

3 討論

近年低溫腦保護(hù)被廣泛應(yīng)用于顱腦損傷等疾病的動(dòng)物和臨床研究，目前已被證實(shí)具有減輕炎性損害、促進(jìn)細(xì)胞存活、改善神經(jīng)功能、提高生存率等作用。很多文獻(xiàn)證實(shí)亞低溫對創(chuàng)傷性損傷的腦組織產(chǎn)生腦保護(hù)作用有復(fù)雜的機(jī)理[1-3]，但是未見文獻(xiàn)有報(bào)道亞低溫對重型顱腦損傷患者VEGF的影響。

重型顱腦損傷的腦水腫是導(dǎo)致腦出血患者病情加重和致殘的重要原因。對重型顱腦損傷腦水腫的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的研究是目前臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)之一。

新世紀(jì)以來，亞低溫治療在臨床治療中逐步被重視，可應(yīng)用于急性腦卒中[4]、重度顱腦外傷[5]、心肺復(fù)蘇后腦細(xì)胞的保護(hù)[6-7]、缺血缺氧性腦病[8]、心肺腎臟等器官移植[9]等疾病的治療，治療方法也不斷更新。國際上將輕度低溫（33～35℃）、中度低溫（28～32℃）統(tǒng)稱為亞低溫，主要有全身或局部體表物理降溫、血管內(nèi)灌注、體外循環(huán)降溫等方法。亞低溫治療不僅僅要考慮開始時(shí)間，而且要注意持續(xù)時(shí)間對療效也具有重要價(jià)值。

重型顱腦損傷腦水腫，腦水腫加重腦組織缺氧，低氧很快誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)，目前已被證實(shí)，VEGF具有血管通透作用，表達(dá)的VEGF能使組織液外滲，加重腦水腫，腦水腫又加重腦組織缺氧，形成惡性循環(huán)，增加重度顱腦損傷患者死亡率致殘率，本臨床實(shí)驗(yàn)表明亞低溫組VEGF的表達(dá)都低于常溫對照組。Fischer等離體實(shí)驗(yàn)表明在氧含量正常的情況下，低溫不影響VEGF的表達(dá)，但在缺氧的條件下，低溫會(huì)降低VEGF的表達(dá)。亞低溫抑制了VEGF的表達(dá)也就意味著VEGF引起的血管通透性減少，穩(wěn)定了血腦屏障，減少血漿外滲，減輕腦水腫，由此亞低溫抑制VEGF的表達(dá)可能也是亞低溫能減輕腦水腫的機(jī)制之一。

表1 術(shù)后1周血清VEGF表達(dá)水平（±s，pg/ml）

表1 術(shù)后1周血清VEGF表達(dá)水平（±s，pg/ml）

人數(shù) 52 64術(shù)前 240.500±4.127 246.100±4.679 0.382術(shù)后1周 343.000±4.427 550.200±5.299 ＜0.001

表2 治療后6個(gè)月的GOS評(píng)級(jí)情況比較 [n（%）]

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