恩替卡韋對(duì)慢性乙型肝炎伴慢加急性肝衰竭病毒復(fù)制、肝功能及凝血功能的影響*

王愛(ài)國(guó)，王運(yùn)才，吳成勇

（重慶市開(kāi)州區(qū)人民醫(yī)院，重慶 405400）

慢性乙型病毒性肝炎（簡(jiǎn)稱(chēng)乙肝）是由乙型肝炎病毒（HBV）所引起的慢性傳染性疾病，是我國(guó)最常見(jiàn)的病毒性肝炎疾病[1]。慢性乙肝是導(dǎo)致慢加急性肝衰竭的重要原因[2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)慢性乙肝伴慢加急性肝衰竭患者的病死率已高達(dá)67%，且大部分患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的凝血功能障礙、黃疸，甚至肝性腦病[3]。目前，臨床主要使用核苷酸類(lèi)藥物對(duì)其進(jìn)行治療[4]，但以拉米夫定為代表的抗病毒藥物有一定的耐藥性，且對(duì)患者的凝血功能改善較弱。新一代核苷酸類(lèi)藥物恩替卡韋，治療本病臨床療效好，可有效控制病毒的復(fù)制，且耐藥性低，同時(shí)對(duì)凝血功能也有一定改善作用[5]。本研究中應(yīng)用恩替卡韋治療慢性乙型肝炎伴慢加急性肝衰竭，臨床療效較好?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：患者及其家屬簽署知情同意書(shū)；符合2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)《肝衰竭診治指南》中關(guān)于慢加急性肝衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；乙肝表面抗原（HBsAg）呈陽(yáng)性，乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV －DNA）≥1×104copies／mL；凝血酶原活動(dòng)度（PTA）≤40%，總膽紅素（TBIL）≥171 μmol／mL；治療前6個(gè)月內(nèi)無(wú)核苷酸類(lèi)藥物史。

排除標(biāo)準(zhǔn)[7]：合并感染人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）或其他病毒；自身免疫性肝炎等非病毒造成的肝炎類(lèi)型；惡性腫瘤，心腦血管疾病急性發(fā)作，合并慢性腎衰竭；妊娠、哺乳期婦女。

病例選擇與分組：選取我院2015年1月至2016年7月收治的慢性乙肝伴慢加急性肝衰竭患者128例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各64例。對(duì)照組中，男 37例，女 27例；年齡 31～72歲，平均（43．12±8．12）歲。觀察組中，男 39例，女 25例；年齡 28～71歲，平均（42．67 ± 7．91）歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 治療方法

所有患者入院后均接受常規(guī)內(nèi)科治療，包括生命體征的檢測(cè)、營(yíng)養(yǎng)支持、微循環(huán)改善、糾正水電解質(zhì)和酸堿紊亂、使用復(fù)方甘草酸苷進(jìn)行保肝，對(duì)患者的黃疸、肝區(qū)疼痛等癥狀進(jìn)行針對(duì)性治療，同時(shí)對(duì)肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥進(jìn)行預(yù)防性治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者加服拉米夫定片（湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20103481，規(guī)格為每片 0．1 g），100 mg ／次，1次／日；觀察組患者加服恩替卡韋分散片（湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20140093，規(guī)格為每片500 mg），500 mg／次，1 次 ／日。兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。

1．3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8]

比較兩組患者治療前后的應(yīng)用終末期肝病模型（MELD）評(píng)分；比較兩組患者治療前后的HBV－DNA定量，以及兩組患者治療后1，3，6個(gè)月HBV－DNA轉(zhuǎn)陰率的差異；比較兩組患者治療前后的天門(mén)冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶 （AST）、 丙 氨 酸 氨 基 轉(zhuǎn) 移 酶 （ALT）、TBIL、 白 蛋 白(ALB)、PTA等水平；隨訪(fǎng)12個(gè)月后，比較兩組患者的總生存率。MELD 分值 ＝3．8×ln[膽紅素（μmol／L）×0．058]＋11．2×ln（INR） ＋9．6×ln[肌 酐 （μmol／L） ×0．011]＋6．4×（病因?qū)W：膽汁淤積性或酒精性肝硬化為0，其他原因?yàn)?1；本組均為 1）。采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)熒光探針?lè)z測(cè)HBV－DNA（試劑盒購(gòu)自湖南圣湘生物科技有限公司，最低檢測(cè)限為1×102IU／mL），完全病毒學(xué)應(yīng)答定義為HBV－DNA定量＜103copies／mL，部分病毒學(xué)應(yīng)答為與基線(xiàn)相比下降2 log copies／mL。采用 ACL7000 及其配套試劑檢測(cè) AST，ALT，TBIL，ALB，PTA的水平。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS21．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，行 χ2檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表1和表2。隨訪(fǎng)12個(gè)月后，觀察組患者的總 生 存 率 為 84．38% （54 ／64）， 顯 著 高 于 對(duì) 照 組 的67．19% （43 ／64）（ P ＜ 0．05）。

3 討論

表1 兩組患者 MELD評(píng)分、HBV－DNA定量、HBV－DNA轉(zhuǎn)陰率比較（，n＝64）

表1 兩組患者 MELD評(píng)分、HBV－DNA定量、HBV－DNA轉(zhuǎn)陰率比較（，n＝64）

注：與本組治療前比較，*P ＜0．05；與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，＃P ＜ 0．05。下表同。

組別MELD評(píng)分（分） HBV－DNA定量（×104copies／mL） HBV－DNA轉(zhuǎn)陰[例(%)]對(duì)照組觀察組t值P值治療前37．85 ± 6．72 37．91 ± 6．18 0．17 0．86治療后32．12 ± 5．80*19．98 ± 4．03*14．79 0．00治療前732．23 ± 0．79 756．72 ± 0．82 0．20 0．83治療后5．92 ± 0．73*3．26 ± 0．58*24．54 0．00治療后1個(gè)月15（23．44）26（42．62）＃4．34 0．03治療后3個(gè)月25（39．06）39（60．94）＃6．13 0．01治療后6個(gè)月39(60．94)57（89．06）＃6．95 0．00

表2 兩組患者肝功能及凝血指標(biāo)水平比較（，n＝64）

表2 兩組患者肝功能及凝血指標(biāo)水平比較（，n＝64）

組別AST(U ／L) ALT(U ／L) TBIL(μmol／L)對(duì)照組觀察組治療前379．56 ± 220．12 378．67 ± 219．32治療后192．34 ± 102．37*77．61 ± 51．89*＃治療前402．91 ± 208．21 405．12 ± 207．31治療后98．07 ± 71．57*43．29 ± 21．07*＃治療前361．72 ± 143．09 369．43 ± 147．06治療后71．35 ± 31．56*29．81 ± 12．31*＃組別ALB(g／L)PTA(%)對(duì)照組觀察組治療前31．26 ± 5．31 32．01 ± 5．27治療后33．28 ± 5．72*41．59 ± 6．03*＃治療前28．13 ± 4．72 28．34 ± 4．61治療前47．89 ± 10．13*62．04 ± 21．91*＃

大量研究資料顯示，HBV是導(dǎo)致慢性乙肝伴慢加急性肝衰竭的主要原因[9]，患者感染后，體內(nèi)病毒進(jìn)行大量自我復(fù)制，引起以乙肝核心抗體（HBcAg）為主的病毒蛋白抗原高度表達(dá)，誘發(fā)以CD8＋T細(xì)胞為首的免疫效應(yīng)細(xì)胞增殖和活化，從而產(chǎn)生嚴(yán)重的機(jī)體免疫反應(yīng)，由于免疫應(yīng)答的過(guò)度亢奮導(dǎo)致機(jī)體肝細(xì)胞失代償而大量壞死，進(jìn)而發(fā)生慢加急性肝衰竭，機(jī)體代謝異常，威脅患者生命安全。慢性乙肝伴慢加急性肝衰竭若長(zhǎng)期不愈可引發(fā)多種癥狀[3]，如AST及ALT水平大量增加，提示患者肝臟受到嚴(yán)重?fù)p害，機(jī)體代謝功能障礙，同時(shí)TBIL的急劇上升，表明患者黃疸癥狀出現(xiàn)的可能性增加，而ALB及PTA水平的降低則提示患者的凝血功能已受到嚴(yán)重?fù)p害，因此，及早治療對(duì)患者的康復(fù)至關(guān)重要。對(duì)慢性乙肝伴慢加急性肝衰竭采用抗病毒藥物治療可有效控制HBV－DNA的復(fù)制，減少病毒細(xì)胞擴(kuò)散，抑制肝細(xì)胞膜上病毒蛋白抗原的表達(dá)，從而減輕免疫細(xì)胞對(duì)肝細(xì)胞的攻擊作用，保證肝功能的正常代謝[10]。因此，目前針對(duì)該類(lèi)患者的治療首選拉米夫定[11]，其可在患者肝細(xì)胞內(nèi)磷酸化為拉米夫定三磷酸鹽，并通過(guò)HBV多聚酶進(jìn)入其DNA中，阻斷HBV－DNV復(fù)制中核糖核酸(RNA)反轉(zhuǎn)錄的過(guò)程，從而抑制HBV的正常復(fù)制，且對(duì)正常細(xì)胞的DNA無(wú)毒害作用，因此拉米夫定可有效降低HBV對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答的刺激，維持肝臟的正常功能。國(guó)外有研究顯示，長(zhǎng)期用拉米夫定治療的慢性乙肝伴慢加急性肝衰竭，患者機(jī)體內(nèi)的HBV對(duì)藥物的耐藥性逐漸增強(qiáng)，使患者后期服用拉米夫定的療效降低，難以避免癥狀?lèi)夯痆12]。

恩替卡韋為環(huán)戊基鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，近年來(lái)也逐漸應(yīng)用于慢性乙肝伴慢加急性肝衰竭的臨床治療。其在體內(nèi)磷酸化為三磷酸鹽類(lèi)物質(zhì)后，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制HBV多聚酶與底物的結(jié)合，從而阻礙HBV－DNA的復(fù)制，此外還可通過(guò)對(duì)HBV－RNA的逆轉(zhuǎn)錄及HBV－DNA的合成進(jìn)行阻斷，以達(dá)到顯著控制HBV細(xì)胞增殖的作用[13]。恩替卡韋治療慢性乙肝伴慢加急性肝衰竭的臨床療效顯著，對(duì)初治患者的5年基因型累積耐藥率僅1．2%，顯著低于拉米夫定，可有效保障藥物的療效[14]。本研究結(jié)果顯示，連續(xù)治療6個(gè)月后，觀察組MELD評(píng)分顯著低于對(duì)照組，提示恩替卡韋可有效控制疾病的發(fā)展，改善患者的臨床癥狀；觀察組患者治療后的HBV－DNA定量顯著低于對(duì)照組，治療后 1，3，6個(gè)月的 HBVDNA轉(zhuǎn)陰率均顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明恩替卡韋較之拉米夫定能更有效地抑制HBV的增殖；觀察組患者治療后 AST，ALT，TBIL水平顯著低于對(duì)照組，ALB和 PTA水平顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明恩替卡韋可有效維持肝細(xì)胞數(shù)量，保持肝功能正常代謝，同時(shí)減少黃疸的發(fā)生，保證凝血功能正常；隨訪(fǎng)12個(gè)月后，觀察組患者的生存率顯著高于對(duì)照組，表明恩替卡韋的耐藥率低，患者預(yù)后較好。

綜上所述，恩替卡韋是療效佳、耐藥性低的新型核苷酸類(lèi)抗病毒藥物，可有效降低HBV的增殖，改善疾病癥狀，保證肝功能和凝血功能正常，值得推廣。

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