俞建鈺 陳晗 陳祥芳 王晨虹 林星
【摘 要】 探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并慢性貧血的可能病因,將貧血根據(jù)病因分為疾病本身、合并其他風(fēng)濕免疫疾病、合并血液病等方面展開討論。
【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎,類風(fēng)濕;慢性貧血;機(jī)制;治療
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種慢性炎癥性疾病,女性多于男性。關(guān)節(jié)最常受累,肌肉、骨骼、眼、神經(jīng)、血液等系統(tǒng)均可以受累。其中血液系統(tǒng)最常見的表現(xiàn)為貧血,同時(shí)還可以引起白細(xì)胞減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多、血小板增多等[1]。本文總結(jié)RA合并慢性貧血的常見類型,探討其可能的病因及治療。
1 疾病本身相關(guān)
1.1 貧血的類型 貧血是最常見的RA關(guān)節(jié)外表現(xiàn),橫斷面研究顯示,RA患者的貧血患病率為30%~70%[1]。一個(gè)單中心研究納入225例RA患者,發(fā)現(xiàn)RA患者貧血的發(fā)生率為39%~54%(不同時(shí)期貧血發(fā)生率不同,部分患者可自行緩解),主要病因包括鐵缺乏(占23%)和慢性病貧血(占77%),兩者常有重疊,其中缺鐵性貧血的恢復(fù)比例高于慢性病貧血[2]。鐵蛋白和總鐵結(jié)合力有助于區(qū)分缺鐵性貧血和慢性病貧血,缺鐵性貧血患者的鐵蛋白較低,而總鐵結(jié)合力較高,但是,血清鐵無法區(qū)分兩者。慢性病貧血常表現(xiàn)為正細(xì)胞正色素性貧血,且貧血多輕微[3]。
1.2 貧血的發(fā)病機(jī)制 有學(xué)者猜測(cè)前炎癥細(xì)胞因子通過調(diào)節(jié)鐵的代謝并抑制骨髓紅細(xì)胞生成導(dǎo)致RA相關(guān)貧血,這些前炎癥因子主要是腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-1等[4-9]。
IL-6在炎癥性貧血中發(fā)揮重要作用,它能夠降低總鐵結(jié)合力和血紅蛋白,并升高鐵調(diào)素[8]。臨床研究顯示,血清鐵調(diào)素升高的RA患者病情活動(dòng)度評(píng)分和IL-6濃度均高于血清鐵調(diào)素正常的RA患者。貧血者血清IL-6水平明顯高于非貧血者[10]。澳大利亞學(xué)者PADJEN等[11]的一項(xiàng)橫斷面研究顯示,血紅蛋白水平的變化除了依賴于機(jī)體鐵的狀態(tài)外,還與疾病活動(dòng)度有關(guān),進(jìn)一步驗(yàn)證了炎癥與貧血的關(guān)系。
1.3 慢性病貧血的治療 除了鐵劑以外,生物制劑是近年來研究較多的治療方法。研究證實(shí),妥珠單抗治療RA相關(guān)貧血的療效優(yōu)于其他治療藥物,提示鐵調(diào)素介導(dǎo)的鐵代謝異常可能是RA相關(guān)貧血的病因[5]。英夫利昔單抗(抗TNF-α)、妥珠單抗(抗IL-6受體)和阿那白滯素(抗IL-1)都能顯著改善貧血癥狀[5-10]。來自美國的一項(xiàng)RA患者真實(shí)世界研究也發(fā)現(xiàn),妥珠單抗治療RA相關(guān)貧血優(yōu)于其他改善病情抗風(fēng)濕藥[12]。有學(xué)者報(bào)告TNF-α治療對(duì)RA、銀屑病關(guān)節(jié)炎患者貧血有改善作用,觀察到RA和銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的疾病活動(dòng)度與血紅蛋白有關(guān)。2018年巴西學(xué)者報(bào)告了來氟米特和阿達(dá)木單抗治療RA可以改善貧血。
2 RA合并其他風(fēng)濕免疫疾病
2.1 RA合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythe-matosus,SLE) SLE合并RA被稱為Rhupus綜合征,它在SLE或RA患者中的比例為0.01%~2%,中青年女性多發(fā),雖同時(shí)具有RA和SLE的臨床表現(xiàn),但通常RA的表現(xiàn)更為明顯,主要為侵蝕性、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎,半數(shù)以上可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形,部分患者出現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)。而SLE表現(xiàn)一般較輕,多以血液系統(tǒng)損害為突出表現(xiàn)。貧血多為慢性病貧血,自身免疫溶血性貧血也常見。根據(jù)貧血病因制定治療方案。
2.2 RA合并干燥綜合征(Sj?gren's syndrome,SS)
秦思等[13]對(duì)RA合并SS(簡稱RA-SS)患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室特征進(jìn)行總結(jié),并與原發(fā)性干燥綜合征(pSS)及單純RA患者比較,發(fā)現(xiàn)RA-SS組患者貧血發(fā)生率高,白細(xì)胞減少發(fā)生率低。
3 RA合并其他導(dǎo)致貧血的血液病
3.1 再生障礙性貧血(pure red cell aplasia,PRCA)
印度學(xué)者報(bào)道RA合并獲得性純紅細(xì)胞PRCA的病例[14],但是還沒有RA與PRCA存在相關(guān)的證據(jù)。本病可以使用糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺治療[15]。對(duì)于沒有明顯失血或溶血的正細(xì)胞正色素性貧血,應(yīng)當(dāng)考慮本病可能,骨髓細(xì)胞學(xué)檢查及骨髓活檢等有助于明確診斷。
3.2 急性白血病 RA本身并不增加急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)。甲氨蝶呤(MTX)是RA治療的基石藥物,大劑量用于治療急性白血病,小劑量用于治療自身免疫性疾病[16]。RA合并急性白血病罕見,檢索PubMed數(shù)據(jù)庫,有3篇關(guān)于MTX用藥情況下出現(xiàn)急性髓系白血病的病例[17-19]。還有1例是在使用硫唑嘌呤的情況下出現(xiàn)急性髓系白血病。此外,環(huán)孢素使用下也有發(fā)生急性髓系白血病病例的報(bào)道。但是,目前的研究并不能夠得出治療藥物會(huì)引起急性白血病的結(jié)論。
3.3 多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM) RA患者體內(nèi)有類風(fēng)濕因子、抗CCP抗體、抗角蛋白抗體等多種自身抗體,猜測(cè)可能與漿細(xì)胞疾病存在某種聯(lián)系,而MM是一種漿細(xì)胞來源的血液系統(tǒng)腫瘤性疾病。為此,學(xué)者們進(jìn)行了多項(xiàng)研究,探討RA與MM之間的關(guān)系。最新的一項(xiàng)Meta分析得出結(jié)論,與正常人群相比,RA患者的MM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒有增加[20]。但早些時(shí)候,美國一項(xiàng)針對(duì)女性的病例對(duì)照研究顯示,使用糖皮質(zhì)激素的患者M(jìn)M風(fēng)險(xiǎn)增加。只有一項(xiàng)隊(duì)列研究探索隨訪時(shí)間與MM風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)RA發(fā)病的前4年發(fā)生MM的風(fēng)險(xiǎn)稍高。有學(xué)者對(duì)這項(xiàng)研究結(jié)果做了更深入的探究后發(fā)現(xiàn),盡管隨訪期血液系統(tǒng)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)都是增加的,但最高風(fēng)險(xiǎn)在入院前3個(gè)月,提示結(jié)果可能來自監(jiān)測(cè)偏倚。腫瘤壞死因子拮抗劑(TNFi)治療RA是否增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)始終受關(guān)注,2個(gè)樣本量較大的研究顯示,使用TNFi并不增加RA患者發(fā)生MM的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)Meta分析顯示,惡性貧血是MM的危險(xiǎn)因素。
3.4 淋巴瘤 筆者近年的1篇病例報(bào)道探討了RA患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)[21]。來自韓國和日本的研究顯示,RA不增加包括淋巴瘤等惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。來自中國臺(tái)灣地區(qū)的2項(xiàng)研究進(jìn)一步支持RA患者的淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)較一般人群沒有增加;但發(fā)病早期血液系統(tǒng)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)稍增高,隨后降低。
3.5 Felty綜合征(Felty's syndrome,F(xiàn)S)和大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。╨arge granular lymphocyte leukemia,LGLL) FS和LGLL在臨床表現(xiàn)、免疫特征、發(fā)病機(jī)制和遺傳背景上高度相似[22-23],涉及的T淋巴細(xì)胞也是一樣的,有學(xué)者認(rèn)為這兩者和RA是同一種疾病,所以將兩者合并討論。FS常見的貧血類型為正細(xì)胞正色素性貧血,屬于慢性病貧血。FS患者Coomb's試驗(yàn)陽性和自身免疫性溶血性貧血的發(fā)生率高于RA。但亞洲人群最常見的癥狀是PRC。LGLL患者的貧血多為慢性病貧血。
4 小 結(jié)
RA可累及全身絕大多數(shù)器官和系統(tǒng)。貧血是RA最常見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn),慢性病貧血和缺鐵性貧血是最常見的貧血病因,合并某些血液病或者其他風(fēng)濕免疫病也可表現(xiàn)為貧血。所以,當(dāng)RA合并貧血時(shí),除了考慮RA可能合并其他風(fēng)濕病引起的血液系統(tǒng)受累外,還應(yīng)當(dāng)積極查找潛在的血液病可能。RA合并貧血的發(fā)病機(jī)制,目前主要限于細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò),還沒有到基因水平、信號(hào)水平,將來還要做更大類型的流行病學(xué)研究,進(jìn)一步闡明如生物制劑等的藥物治療作用。治療方面,生物制劑是可以選擇的藥物。
5 參考文獻(xiàn)
[1] COJOCARU M,COJOCARU IM,SILOSI I,et al. Extra-articular Manifestations in Rheumatoid Arthritis[J]. Maedica,2010,5(4):286-291.
[2] BARI MA,SUTRADHAR SR,SARKER CN,et al.Assessment of anaemia in patients with rheumatoid arthritis[J].Mymensingh Med J,2013,22(2):248-254.
[3] MASSON CJ.Rheumatoid anemia[J].Joint Bone Spine,2011,78(2):131-137.
[4] NISHIMOTO N,HASHIMOTO J,MIYASAKA N,et al. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis,an IL-6 inhibitor(SAMURAI):evidence of clinical and radiographic benefit from an x ray reader-blinded randomised controlled trial of tocilizumab[J]. Ann Rheum Dis,2007,66(9):1162-1167.
[5] SMOLEN JS,BEAULIEU A,RUBBERT-ROTH A,et al. OPTION Investigators:Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis(OPTION study):a double-blind,placebo-controlled,randomisedtrial[J].Lancet,2008,371(9617):987-997.
[6] 鄭鳳偉,邱明山,陳進(jìn)春.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎貧血的中西醫(yī)研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎,2017,6(1):75-80.
[7] CALISTO P?REZ C,LE?N R,LE?N F,et al.Rheumatoid arthritis and anemia:the impact of different anti-inflammatory therapies on hemoglobin levels.An observational study[J].Bol Asoc Med P R,2012,104(2):34-41.
[8] JOHN D ISAACS.Effect of tocilizumab on haematological markers implicates interleukin-6 signalling in the anaemia of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res Ther,2013,15(6):R204.
[9] 姚血明,馬武開,黃穎,等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者貧血情況及其對(duì)疾病影響的研究[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎,2014,3(11):20-22.
[10] 鄒秀梯,張振,陳勇,等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清鐵調(diào)素與貧血及疾病活動(dòng)性的關(guān)系[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志,2013,7(3):228-233.
[11] PADJEN I,?HLER L,STUDENIC P,et al.Clinical meaning and implications of serum hemoglobin levels in patients with rheumatoid arthritis[J].Semin Arthritis Rheum,2017,47(2):193-198.
[12] PAUL SK,MONTVIDA O,BEST JH,et al.Effectiveness of biologic and non-biologic antirheumatic drugs on anaemia markers in 153,788 patients with rheumatoid arthritis:New evidence from real-world data[J].Semin Arthritis Rheum,2018,47(4):478-484.
[13] 秦思,陸亞華.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并干燥綜合征患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)[J].臨床薈萃,2015,30(5):548-551.
[14] PARIDA PK,SHUKLA SN,TALATI SS,et al.Acquired pure red cell aplasia in a patient of rheumatoid arthritis[J]. Indian J Hematol Blood Transfus,2014,30(Suppl 1): 255-257.
[15] SEO SR,LEE SJ,PARK DJ,et al.Successful treatment using cyclosporine in a patient with rhupus complicated by aplastic anemia:a case report and review of the literature[J].Clin Exp Rheumatol,2011,29(4):708-711.
[16] MAJUMDAR S,ANDERSON ME,XU CR,et al.Methotrexate(MTX)-cIBR conjugate for targeting methotrexate to leukocytes:conjugate stability and in vivo efficacy in suppressing rheumatoid arthritis[J].J Pharm Sci,2012,101(9):3275-3291.
[17] TANAKA K,OSHIKAWA G,AKIYAMA H,et al.Acute myeloid leukemia with t(3;21)(q26.2;q22) developing following low-dose methotrexate therapy for rheumatoid arthritis and expressing two AML1/MDS1/EVI1 fusion proteins:A case report[J].Oncology Letters,2017,14(1):97-102.
[18] SHEN K,XU G,WU Q,et al.Risk of multiple myeloma in rheumatoid arthritis:a Meta-analysis of case-control and cohort studies[J].PLoS One,2014,9(3):e91461.
[19] ICHIKAWA A,ARAKAWA F,KIYASU J,et al.Methotrexate/iatrogenic lymphoproliferative disorders in rheumatoid arthritis:histology,epstein barr virus,and clonality are important predictors of disease progression and regression[J].Eur J Haematol,2013,91 (1):20-28.
[20] DREYER L,MELLEMKJ?R L,ANDERSEN AR,et al. Incidences of overall and site specific cancers in TNF alpha inhibitor treated patients with rheumatoid arthritis and other arthritides-a follow-up study from the DANBIO Registry[J].Ann Rheum Dis,2013,72(1):79-82.
[21] 陳勇,俞建鈺,林星,等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴惡性實(shí)體瘤6例分析[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥,2016,23(6):142-144.
[22] STARKEBAUM G.Leukemia of large granular lymphocytes and rheumatoid arthritis[J].Am J Med,2000,108(9):744-745.
[23] LOIS IGLESIAS A,SIFUENTES GIRALDO WA,BACHILLER CORRAL J,et al.Large Granular Lymphocyte Leukemia as a Complication of Rheumatoid Arthritis[J].Reumatol Clin,2012,8(6):365-367.
收稿日期:2018-05-02;修回日期:2018-10-08