• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    前列腺癌種植性動(dòng)物模型概述

    2018-02-06 11:18:19邱月王東祝紹隆尹心寶焦方東劉銘王振宇袁會(huì)陽(yáng)
    中外醫(yī)學(xué)研究 2018年1期
    關(guān)鍵詞:骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞前列腺癌

    邱月+王東+祝紹隆+尹心寶+焦方東+劉銘+王振宇+袁會(huì)陽(yáng)

    【摘要】 前列腺癌動(dòng)物模型是研究前列腺癌發(fā)病機(jī)制、腫瘤與宿主關(guān)系、腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移機(jī)制及評(píng)價(jià)治療效果的重要工具。目前前列腺癌動(dòng)物模型制作方法較多,應(yīng)用最廣泛的是種植性動(dòng)物模型。本文就前列腺癌種植性動(dòng)物模型的相關(guān)研究做一概述。

    【關(guān)鍵詞】 前列腺癌; 種植性動(dòng)物模型; 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞; 骨轉(zhuǎn)移

    doi:10.14033/j.cnki.cfmr.2018.1.093 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805(2018)01-0184-03

    The Summary of Transplanted Animal Model of Prostate Cancer/QIU Yue,WANG Dong,ZHU Shaolong,et al.//Chinese and Foreign Medical Research,2018,16(1):184-186

    【Abstract】 The animal model of prostate cancer is an important tool to study the pathogenesis of prostate cancer,the relationship between tumor and host,the mechanism of tumor invasion and metastasis,and evaluate the therapeutic effect.At present,there are many making methods of prostate cancer animal model,the most widely used is transplanted animal model.In this paper,the content of transplanted animal model of prostate cancer are discussed.

    【Key words】 Prostate cancer; Transplanted animal model; Mesenchymal stem cells; Bone metastasis

    First-authors address:Qilu Hospital of Shan Don7g University(Qingdao),Qingdao 266035,China

    前列腺癌種植性動(dòng)物模型是研究前列腺癌的發(fā)病機(jī)制、腫瘤與宿主關(guān)系、腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移機(jī)制的重要工具。因種植性動(dòng)物模型具有操作簡(jiǎn)單、實(shí)驗(yàn)時(shí)間短、有較強(qiáng)的可控性及重復(fù)性等優(yōu)勢(shì),是前列腺癌動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的首選。

    1 不同種源的前列腺癌細(xì)胞株

    1.1 犬源型前列腺癌細(xì)胞株

    由于犬自發(fā)前列腺癌發(fā)病率低、潛伏期長(zhǎng),現(xiàn)主要通過(guò)同種移植前列腺癌細(xì)胞來(lái)建立動(dòng)物模型。主要的細(xì)胞株有DPC-1、

    Ace-1、Leo和 Probasco細(xì)胞等。Keller等[1]在抑制犬免疫功能后,將Ace-1細(xì)胞原位移植到犬前列腺被膜下或前列腺實(shí)質(zhì),結(jié)果50%的犬發(fā)生了局部淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移,80%發(fā)生前列腺實(shí)質(zhì)腫瘤,20%發(fā)生前列腺被膜下腫瘤。

    1.2 鼠源型前列腺癌細(xì)胞株

    鼠源型細(xì)胞株包括PAP、AT-1、Mat-LyLu、PA-Ⅲ、RM-1等,主要應(yīng)用在某些藥物初步的藥效考察上。因鼠源型細(xì)胞株不是來(lái)源于人類(lèi),在種屬的同源性和疾病的發(fā)展與人類(lèi)明顯不同。因此,它的應(yīng)用遠(yuǎn)不如人源型細(xì)胞株廣泛。

    1.3 人源型前列腺癌細(xì)胞株

    目前,人源型前列腺癌細(xì)胞株包括激素不敏感型DU145、PC3、PC-3M細(xì)胞和激素敏感型LNCaP、CWR22細(xì)胞等,對(duì)研究腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到了重要的作用。羅勇等[2]通過(guò)原位注射人前列腺癌細(xì)胞Du145成功建立BALB/c裸鼠的前列腺癌原位種植瘤模型。邵晨等[3]也通過(guò)運(yùn)用氟他胺耐受前列腺癌細(xì)胞LNCaP,結(jié)合應(yīng)用Matrigel膠接種到SCID雄鼠皮下,成功建立出氟他胺耐受動(dòng)物模型。

    2 不同種植部位及途徑

    2.1 皮下接種模型

    在早期建立前列腺癌動(dòng)物模型時(shí)多選擇皮下作為荷瘤部位,因其有接種方便、易于觀察、成瘤率高的優(yōu)點(diǎn)。在皮下移植模型中,多數(shù)的模型均可獲得較高的成瘤率,卻無(wú)法或者僅有少量的模型中可以產(chǎn)生淋巴結(jié)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Rembrink等[4]將LNCaP細(xì)胞和PC-3細(xì)胞分別通過(guò)原位移植和皮下注射對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)原位移植組腫瘤發(fā)生率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均明顯增加,提示腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移需要合適的微環(huán)境,原位移植能夠增強(qiáng)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。因此,皮下種植瘤模型并不能很好地模擬前列腺癌在人體內(nèi)的自然生長(zhǎng)過(guò)程以及許多生物學(xué)行為,目前該模型主要用于評(píng)價(jià)抗腫瘤生長(zhǎng)藥物的藥效,而很少用于建立轉(zhuǎn)移模型。

    2.2 原位接種模型

    原位接種模型包括原位細(xì)胞接種和原位組織塊接種模型兩種。原位細(xì)胞接種模型是將前列腺癌細(xì)胞注射至實(shí)驗(yàn)動(dòng)物前列腺的包膜下,直至包膜向上鼓起,脫離腺體表面。Rembrink等[4]用不同的前列腺癌細(xì)胞分別作裸鼠的原位種植模型,得出致瘤率高,淋巴結(jié)、肺部轉(zhuǎn)移率極高的結(jié)果。原位組織塊接種模型即將前列腺癌細(xì)胞接種至裸鼠皮下形成瘤體,再將瘤體取出,種植于前列腺背側(cè)葉。王元天等[5]通過(guò)原位種植法將PC-3細(xì)胞組織塊接種到裸鼠前列腺,結(jié)果提示高成瘤率并伴有多處組織及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。原位組織塊接種相較于原位細(xì)胞接種具有較高的轉(zhuǎn)移率和成瘤率,且較好地保留了腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性,具有生長(zhǎng)快速、局部侵犯廣和轉(zhuǎn)移率高等特點(diǎn)。

    2.3 血管內(nèi)接種模型

    血管內(nèi)接種的方法和部位較多,注射部位包括尾靜脈、下腔靜脈、髂外動(dòng)脈、股動(dòng)脈和左心室內(nèi)注射等。Shevrin等[6]將PC-3細(xì)胞注射至裸鼠尾靜脈,發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞主要集中在肺部,而將下腔靜脈夾閉后,肺轉(zhuǎn)移率降低并出現(xiàn)了椎骨轉(zhuǎn)移。崔明星等[7]用GFP-PC3細(xì)胞注射到裸鼠的下腔靜脈內(nèi),1周后發(fā)現(xiàn)腫瘤骨轉(zhuǎn)移率為19%。最近有研究稱(chēng)將人的前列腺癌細(xì)胞注入裸鼠股動(dòng)脈內(nèi),骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高,這可能是因?yàn)榻?jīng)動(dòng)脈注射可以使腫瘤細(xì)胞特異性地轉(zhuǎn)移到股骨,并且容易成瘤。心內(nèi)注射通常是將腫瘤細(xì)胞注入小鼠左心室,隨著體循環(huán)擴(kuò)散到骨骼,是目前應(yīng)用最多的骨轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型接種方法。Angelucci等[8]將PC-3細(xì)胞通過(guò)左心室注射到裸鼠體內(nèi),64%裸鼠發(fā)生癌轉(zhuǎn)移且出現(xiàn)溶骨性病變,提示心內(nèi)注射對(duì)研究骨轉(zhuǎn)移模型成功率較高。血管內(nèi)接種模型適用于研究腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。endprint

    2.4 腎包膜下接種模型

    孫宏斌[9]通過(guò)將小鼠精囊間質(zhì)與人類(lèi)前列腺癌組織重組后,將重組體與癌組織一起種植于裸鼠雙側(cè)腎臟包膜下,發(fā)現(xiàn)此方法可高效率建立人異種前列腺癌種植模型,并能為研究前列腺發(fā)病和病程演變中間質(zhì)-上皮相互作用提供線索。

    2.5 骨內(nèi)接種模型

    骨內(nèi)注射法常用來(lái)制作前列腺癌成骨性或成骨/溶骨混合性骨轉(zhuǎn)移模型。常用的方法是將前列腺癌細(xì)胞直接注入脛骨和股骨骨髓腔內(nèi)。優(yōu)點(diǎn)是致瘤率高、制作方法簡(jiǎn)單、不受臟器轉(zhuǎn)移影響,且從制作模型的影像學(xué)和組織病理結(jié)果來(lái)看,與臨床上所見(jiàn)的骨轉(zhuǎn)移狀況相類(lèi)似。缺點(diǎn)是造成了骨皮質(zhì)和骨髓腔的損傷,且主要為骨干轉(zhuǎn)移,與臨床上常見(jiàn)的骨骺端轉(zhuǎn)移不同。為解決這一問(wèn)題,研究者將人骨組織植入SCID小鼠體內(nèi),然后將人前列腺癌細(xì)胞接種到小鼠體內(nèi),用于觀察人骨組織腫瘤轉(zhuǎn)移的情況,這種模型叫做SCID鼠-人骨轉(zhuǎn)移模型。其中移植的骨組織為研究人前列腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供了適當(dāng)?shù)陌衅鞴侪h(huán)境,癌細(xì)胞可通過(guò)尾靜脈注射或通過(guò)直接注射進(jìn)入移植的骨內(nèi)。但是,SCID鼠-人骨模型的一個(gè)缺陷是移植入鼠體內(nèi)的人體組織并不能完全保持原來(lái)的人體環(huán)境特征,單純地將人前列腺癌細(xì)胞接種到小鼠體內(nèi),發(fā)生骨轉(zhuǎn)移較少。目前多數(shù)研究將患者的前列腺癌細(xì)胞接種到SCID小鼠體內(nèi),用于研究腫瘤細(xì)胞與骨微環(huán)境間的相互作用機(jī)制及前列腺癌藥物的臨床前試驗(yàn)[10]。

    3 不同的監(jiān)測(cè)方法

    前列腺癌種植性模型的監(jiān)測(cè)方法較多,除了超聲、X線、CT、核素骨掃描等提供活體觀測(cè)及檢查前列腺瘤體的手段外,還有l(wèi)acZ基因轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)、熒光成像技術(shù)及生物發(fā)光成像技術(shù)等,均可以在腫瘤發(fā)生早期快速探測(cè)到各組織器官內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移病灶,并能實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)動(dòng)物體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移灶產(chǎn)生情況。

    3.1 超聲檢查

    超聲成像可檢測(cè)到直徑為2.4~14 mm的腫瘤和轉(zhuǎn)移,超聲診斷的敏感性和特異性均>90%。何保華等[11]將DU145細(xì)胞注射到裸鼠前列腺包膜下,于第2~5周使用高頻彩色多普勒超聲測(cè)量腫瘤的橫徑與縱徑,并與游標(biāo)卡尺測(cè)量腫瘤的數(shù)值進(jìn)行比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)高頻彩色多普勒超聲可精確地監(jiān)測(cè)裸鼠前列腺原位種植腫瘤的生長(zhǎng)。

    3.2 X線及CT檢查

    X線是最常規(guī)的骨骼檢查方法,操作簡(jiǎn)單便捷,但X線檢查敏感度較低,在骨轉(zhuǎn)移早期沒(méi)有明顯骨破壞時(shí),易導(dǎo)致漏診。Fradet等[12]將PC-3細(xì)胞注射至小鼠脛骨內(nèi),應(yīng)用CT掃描并通過(guò)3D重構(gòu),發(fā)現(xiàn)相較于X線,CT具有更好的診斷特異性和靈敏度,可見(jiàn)脛骨表面及骨髓腔內(nèi)的骨質(zhì)破損,但顯像結(jié)果為腫瘤骨轉(zhuǎn)移晚期的病理性溶骨,而非早中期。

    3.3 核素骨掃描

    核素骨掃描是臨床上普遍采用的可早發(fā)現(xiàn)骨腫瘤的輔助檢查手段。Winkelmann等[13]通過(guò)左心室注射PC-3細(xì)胞,29 d時(shí)采用micro-SPECT核素顯像儀檢測(cè)出骨轉(zhuǎn)移破壞。核素骨掃描可因骨質(zhì)的炎癥與外傷等因素而造成骨轉(zhuǎn)移的假陽(yáng)性結(jié)果,且價(jià)格偏高。

    3.4 lacZ基因轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)

    lacZ基因轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)是近幾年來(lái)新興的技術(shù)手段,即通過(guò)lacZ基因轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞后,通過(guò)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染組織或細(xì)胞的特異性染色,可在早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。Holleran等[14]將轉(zhuǎn)染lacZ基因的前列腺癌細(xì)胞經(jīng)尾靜脈注射到裸鼠體內(nèi),1 h后就能檢測(cè)到轉(zhuǎn)染細(xì)胞;皮下種植兩周后可以檢測(cè)到肺、骨、腎、腦和肝內(nèi)的微轉(zhuǎn)移灶。此法具有操作簡(jiǎn)單、靈敏度高、且能較早檢測(cè)出轉(zhuǎn)移灶。

    3.5 熒光成像法

    熒光成像法與lacZ基因轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)類(lèi)似,是將腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)染上熒光蛋白基因,即可在熒光顯微鏡下觀測(cè)到散發(fā)熒光的腫瘤細(xì)胞。常見(jiàn)的包括紅色熒光蛋白基因(RFP)、綠色熒光蛋白基因(GFP)。Yang等[15]通過(guò)原位接種RFP-PC-3細(xì)胞至裸鼠后,不僅可在組織切片中觀察到肺和膀胱內(nèi)的腫瘤細(xì)胞;還能夠活體監(jiān)測(cè)熒光細(xì)胞成像,實(shí)時(shí)觀察小鼠體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移情況。

    3.6 生物發(fā)光成像法

    生物發(fā)光成像法是可以無(wú)創(chuàng)實(shí)時(shí)跟蹤荷瘤動(dòng)物體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移情況的方法,且具有快速、敏感的優(yōu)點(diǎn)。Scatena等[16]采用生物發(fā)光成像法實(shí)時(shí)檢測(cè)皮下接種LNcap-luc-M6細(xì)胞的SCID小鼠體內(nèi)的轉(zhuǎn)移灶,在7周時(shí)就能發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移灶。Adams等[17]通過(guò)左心室注射制作骨轉(zhuǎn)移模型,20 d后同時(shí)用生物發(fā)光成像技術(shù)和X線檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移灶,結(jié)果發(fā)現(xiàn)生物發(fā)光成像技術(shù)比X線檢測(cè)到長(zhǎng)骨和椎骨骨轉(zhuǎn)移灶早2周。

    3.7 18F-NaF PET-CT檢查

    18F-NaF PET-CT檢查是臨床常用的監(jiān)測(cè)方法,可行性強(qiáng)且操作簡(jiǎn)單。尤強(qiáng)等[18]將PC3細(xì)胞注射到Balb/c裸鼠脛骨骨髓腔,接種21 d后發(fā)現(xiàn)X線無(wú)法檢測(cè)出腫瘤是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移;micro-CT可發(fā)現(xiàn)接種脛骨發(fā)生了部分骨質(zhì)改變,但無(wú)法定量分析。18F-NaF PET-CT則可清楚分辨出荷瘤裸鼠脛骨部位18F信號(hào)異常增高,并能勾畫(huà)脛骨髓腔為感興趣區(qū)域,計(jì)算出標(biāo)準(zhǔn)攝取值最大值SUVmax值。

    4 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與前列腺癌種植性動(dòng)物模型

    骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)作為一種理想的轉(zhuǎn)基因靶細(xì)胞,具有易于獲取、培養(yǎng),擴(kuò)增、并在轉(zhuǎn)基因后仍能有效地表達(dá)外源性基因并保持本身生物學(xué)特性不變等優(yōu)勢(shì)。以往的研究已經(jīng)證實(shí)MSCs能夠向腫瘤組織趨化,并作為基因治療藥物取得了一定療效。詹以安等[19]應(yīng)用PC3細(xì)胞在SCID鼠制作皮下腫瘤模型,通過(guò)尾靜脈注射人β干擾素基因轉(zhuǎn)染的人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(hMSCs)至荷瘤小鼠,2周后發(fā)現(xiàn)經(jīng)β干擾素基因修飾的hMSCs可以向腫瘤微環(huán)境趨向轉(zhuǎn)移,并使前列腺癌組織及其轉(zhuǎn)移灶保持IFN-β的有效濃度,進(jìn)而抑制前列腺癌生長(zhǎng),延長(zhǎng)荷瘤鼠的生存期。還有研究表明MSCs在前列腺腫瘤中大量表達(dá)MSCs-Sirt1,并通過(guò)MSCs-Sirt1募集到更多的NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,這些細(xì)胞能夠顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)[20]。endprint

    然而,MSCs在惡性腫瘤的發(fā)展過(guò)程中可能扮演著雙刃劍的作用。惡性腫瘤被稱(chēng)為永不愈合的慢性損傷,其局部微環(huán)境與損傷的組織環(huán)境相類(lèi)似。目前已有眾多研究證明MSCs可在SDF 1α/CXCR 4趨化軸的作用下向腫瘤部位趨化、募集,進(jìn)而分化為前列腺癌上皮細(xì)胞。將用熒光標(biāo)記的hMSCs輸入神經(jīng)膠質(zhì)瘤小鼠模型的動(dòng)脈,發(fā)現(xiàn)無(wú)論從哪條血管、哪個(gè)部位注入MSCs均可聚集到腫瘤部位[21]。在前列腺癌的炎癥環(huán)境下,MSCs通過(guò)TGF-β的過(guò)度表達(dá),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),并且在雄激素阻斷療法中,導(dǎo)致雄激素依賴(lài)的人前列腺癌細(xì)胞向雄激素非依賴(lài)性轉(zhuǎn)化。無(wú)論在體內(nèi)或體外實(shí)驗(yàn)中,MSCs均已被證明這一特性[22]。近年來(lái),MSCs由于其免疫抑制功能受到了很多的關(guān)注,但MSCs免疫抑制機(jī)理尚未達(dá)成統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。有研究發(fā)現(xiàn)野生型小鼠的MSCs并無(wú)免疫抑制功能,而在炎癥因子誘導(dǎo)下可產(chǎn)生免疫抑制作用。上述結(jié)果提示,MSCs若處于炎癥微環(huán)境中將有可能被誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫抑制作用,從而協(xié)助腫瘤逃避免疫監(jiān)視進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[23]。因此,研究者應(yīng)該重新評(píng)價(jià)MSCs在癌癥疾病中所起到的作用。

    綜上所述,理想的前列腺癌模型應(yīng)能夠模擬前列腺癌發(fā)生發(fā)展的病理過(guò)程,不僅要易于建立與重復(fù),還要能接受精確的檢測(cè)。MSCs作為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)之一,其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演了非常重要的角色。深入探索其調(diào)控的關(guān)鍵點(diǎn),將有可能為前列腺癌的治療提供新的思路,發(fā)現(xiàn)新的藥物治療靶點(diǎn)。

    參考文獻(xiàn)

    [1] Keller J M,Schade G R,Ives K,et al.A novel canine model for prostate cancer[J].Prostate,2013,73(9):952-959.

    [2]羅勇,張林琳,賀大林,等.裸鼠前列腺原位腫瘤模型的建立[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2005,26(19):1797-1799.

    [3]邵晨,汪涌,師長(zhǎng)宏,等.氟他胺耐受前列腺癌動(dòng)物模型的建立[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2005,22(9):1127-1128.

    [4] Rembrink K,Romijn J C,Van Der Kwast T H,et al.Orthotopic implantation of human prostate cancer cell lines:a clinically relevant animal model for metastatic prostate cancer[J].Prostate,1997,31(3):168-174.

    [5]王元天,孫穎浩,邱鎮(zhèn),等.人類(lèi)前列腺癌裸鼠原位移植模型的建立[J].中華泌尿外科雜志,2005,26(3):208-209.

    [6] Shevrin D H,Kukreja S C,Ghosh L,et al.Development of skeletal metastasis by human prostate cancer in athymic nude mice[J].Clin Exp Metastasis,1988,6(5):401-409.

    [7]崔明星,詹新立,劉會(huì)江,等.人前列腺癌PC-3細(xì)胞的熒光標(biāo)記及其脊椎轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型的建立[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,33(2):243-248.

    [8] Angelucci A,Gravina G L,Rucci N,et al.Evaluation of metastatic potential in prostate carcinoma:an in vivo model[J].Int J Oncol,2004,25(6):1713-1720.

    [9]孫宏斌.腎包膜下種植建立人前列腺癌異種移植動(dòng)物模型[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2010,90(30):2136-2139.

    [10] Valta M P,Zhao H,Saar M,et al.Spheroid culture of LuCaP 136 patient-derived xenograft enables versatile preclinical models of prostate cancer[J].Clin Exp Metastasis,2016,33(4):325-337.

    [11]何保華,徐濤,張萬(wàn)蕾,等.高頻彩色多普勒超聲在裸鼠前列腺種植腫瘤中的應(yīng)用[J],新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2008,25(1):27-30.

    [12] Fradet A,Sorel H,Depalle B,et al.A New Murine Model of Osteoblastic/Osteolytic Lesions from Human Androgen-Resistant Prostate Cancer[J].PloS One,2013,8(9):e75092.

    [13] Winkelmann C T,F(xiàn)igueroa S D,Sieckman G L,et al.Non-invasive MicroCT imaging characterization and in vivo targeting of BB2 receptor expression of a PC-3 bone metastasis model[J].Mol Imaging Biol,2012,14(6):667-675.

    [14] Holleran J L,Miller C J,Edgehouse N L,et al.Differential experi-mental micrometastasis to lung, liver, and bone with lacZ-tagged CWR22R prostate carcinoma cells[J].Clin Exp Metastasis,2002,19(1):17-24.endprint

    [15] Yang M,Jiang P,Yamamoto N,et al.Real-time whole-body imaging of an orthotopic metastatic prostate cancer model expressing red fluorescent protein[J].Prostate,2005,62(4):374-379.

    [16] Scatena C D,Hepner M A,Oei Y A,et al.Imaging of bioluminescent LNCaP-luc-M6 tumors:a new animal model for the study of metastatic human prostate cancer[J].Prostate,2004,59(3):292-303.

    [17] Adams J Y,Johnson M,Sato M,et al.Visualization of advanced human prostate cancer lesions in living mice by a targeted gene transfer vector and potical imaging[J].Nat Med,2002,8(8):891-897.

    [18]尤強(qiáng),蔡華偉,龐富文,等.18F-NaF PET-CT顯像技術(shù)輔助下的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型建立[J],四川大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2017,48(2):276-281.

    [19]詹以安,王共先,胡紅林,等.β干擾素基因修飾的人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療前列腺癌小鼠移植瘤的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華泌尿外科雜志,2012,33(6):459-463.

    [20] Yu Y,Zhang Q,Meng Q,et al.Mesenchymal stem cells overexpressing Sirt1 inhibit prostate cancer growth by recruiting natural killer cells and macrophages[J].Oncotarget,2016,7(44):71112-71122.

    [21] Nakamizo A,Marini F,Amano T,et al.Human bone marrow-derived mesenchymal stem cells in the treatment of gliomas[J].Cancer Res,2005,65(8):3307-33l8.

    [22] Jiwen Cheng,Keqin Yang,Qingyun Zhang,et al.The role of mesenchymal stem cells in promoting the transformation of androgen-dependent human prostate cancer cells into androgen-independent manner[J].Sci Rep,2016,6:16993.

    [23] Cheng J,Ye H,Liu Z,Xu C,et al.Platelet-derived growth factor-BB accelerates prostate cancer growth by promoting the proliferation of mesenchymal stem cells[J].J Cell Biochem,2013,114(7):1510-1518.

    (收稿日期:2017-10-24)endprint

    猜你喜歡
    骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞前列腺癌
    前列腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的治療
    關(guān)注前列腺癌
    認(rèn)識(shí)前列腺癌
    前列腺癌的早期發(fā)現(xiàn)和早期治療
    前列腺癌,這些蛛絲馬跡要重視
    脫鈣骨基質(zhì)復(fù)合自體MSCs修復(fù)兔關(guān)節(jié)軟骨缺損的實(shí)驗(yàn)研究
    干細(xì)胞移植對(duì)擴(kuò)張型心肌病模型兔心肌膠原及血管影響
    前列腺癌治療與繼發(fā)性糖代謝紊亂的相關(guān)性
    經(jīng)不同輸注途徑骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療鼠白毒傘中毒致急性肝衰竭的療效比較
    骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植聯(lián)合吡菲尼酮治療肺間質(zhì)纖維化的研究
    日本与韩国留学比较| 日本一二三区视频观看| 国产69精品久久久久777片 | 嫩草影视91久久| 丰满的人妻完整版| 亚洲黑人精品在线| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产毛片a区久久久久| 日本五十路高清| 五月玫瑰六月丁香| 日本一二三区视频观看| 一级毛片女人18水好多| 国产视频一区二区在线看| 国产一区二区在线观看日韩 | 亚洲国产欧美一区二区综合| 久久伊人香网站| 超碰成人久久| 91av网一区二区| 成在线人永久免费视频| 国产亚洲欧美98| 一区二区三区国产精品乱码| 国产av在哪里看| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 欧美成狂野欧美在线观看| 中文字幕最新亚洲高清| 成人特级黄色片久久久久久久| 亚洲美女视频黄频| 中国美女看黄片| 日本黄色片子视频| 亚洲专区字幕在线| 亚洲成人精品中文字幕电影| 成人午夜高清在线视频| 久久久国产成人精品二区| 麻豆一二三区av精品| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 一二三四社区在线视频社区8| 两性夫妻黄色片| 午夜久久久久精精品| 亚洲av五月六月丁香网| 久久天堂一区二区三区四区| 给我免费播放毛片高清在线观看| 99热这里只有是精品50| 1000部很黄的大片| 十八禁网站免费在线| 午夜福利视频1000在线观看| 免费观看精品视频网站| 大型黄色视频在线免费观看| 国产精品日韩av在线免费观看| 亚洲人成电影免费在线| 9191精品国产免费久久| 国产成人系列免费观看| cao死你这个sao货| 久久热在线av| 国产精品综合久久久久久久免费| 舔av片在线| 老司机午夜十八禁免费视频| 国产精品99久久久久久久久| 日韩欧美精品v在线| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 黄色视频,在线免费观看| 国产麻豆成人av免费视频| 亚洲在线观看片| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 美女黄网站色视频| 国产淫片久久久久久久久 | 欧美色视频一区免费| 天堂网av新在线| 999久久久精品免费观看国产| 久久中文看片网| 国产成人影院久久av| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 三级国产精品欧美在线观看 | 欧美乱色亚洲激情| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 亚洲黑人精品在线| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 男人舔奶头视频| a级毛片a级免费在线| 免费在线观看亚洲国产| 手机成人av网站| 亚洲片人在线观看| 最近最新免费中文字幕在线| 淫妇啪啪啪对白视频| 国内精品美女久久久久久| 天堂√8在线中文| 成人性生交大片免费视频hd| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 国产野战对白在线观看| 听说在线观看完整版免费高清| а√天堂www在线а√下载| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 成人欧美大片| 国产成人av激情在线播放| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 欧美日韩精品网址| 欧美+亚洲+日韩+国产| 香蕉av资源在线| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 久久九九热精品免费| 首页视频小说图片口味搜索| 亚洲av成人精品一区久久| 国产久久久一区二区三区| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲国产精品久久男人天堂| 美女被艹到高潮喷水动态| 亚洲专区国产一区二区| 国产一区二区激情短视频| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 9191精品国产免费久久| 午夜福利欧美成人| 欧美色视频一区免费| 中文字幕av在线有码专区| 国产男靠女视频免费网站| 18禁美女被吸乳视频| 午夜福利成人在线免费观看| av在线蜜桃| 久久久国产精品麻豆| 成年免费大片在线观看| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 亚洲av免费在线观看| 亚洲人成电影免费在线| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 在线永久观看黄色视频| 国产麻豆成人av免费视频| 无限看片的www在线观看| 在线观看一区二区三区| 一级作爱视频免费观看| 免费看光身美女| 国产伦精品一区二区三区视频9 | 给我免费播放毛片高清在线观看| 国产精品亚洲美女久久久| 最新中文字幕久久久久 | 亚洲av五月六月丁香网| 麻豆国产97在线/欧美| 老司机午夜十八禁免费视频| 老司机在亚洲福利影院| 视频区欧美日本亚洲| 女人被狂操c到高潮| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 黄片小视频在线播放| 一进一出抽搐动态| 国语自产精品视频在线第100页| 在线免费观看的www视频| 成人性生交大片免费视频hd| 国语自产精品视频在线第100页| 亚洲av美国av| 久久草成人影院| 久久香蕉精品热| 国产午夜精品久久久久久| e午夜精品久久久久久久| 成年版毛片免费区| 88av欧美| 色综合欧美亚洲国产小说| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国产av不卡久久| 国产97色在线日韩免费| 国产精品99久久99久久久不卡| 国产成年人精品一区二区| aaaaa片日本免费| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 亚洲精品色激情综合| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 天堂动漫精品| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 在线观看免费视频日本深夜| 久久中文字幕人妻熟女| 天堂网av新在线| 无遮挡黄片免费观看| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 极品教师在线免费播放| 亚洲国产精品久久男人天堂| 日本五十路高清| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 亚洲国产精品成人综合色| 国产人伦9x9x在线观看| 男人舔奶头视频| 老鸭窝网址在线观看| 免费观看精品视频网站| www日本黄色视频网| 嫁个100分男人电影在线观看| 成人精品一区二区免费| 91麻豆精品激情在线观看国产| 亚洲成人久久爱视频| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 99热只有精品国产| 国产亚洲欧美98| 九九在线视频观看精品| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 国产 一区 欧美 日韩| 精品人妻1区二区| 叶爱在线成人免费视频播放| 亚洲精品乱码久久久v下载方式 | 叶爱在线成人免费视频播放| 免费在线观看日本一区| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 欧美日韩福利视频一区二区| 久久国产精品影院| 一夜夜www| xxx96com| 成人三级黄色视频| 久99久视频精品免费| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 黄片小视频在线播放| 国产97色在线日韩免费| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 日本与韩国留学比较| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 国产成人精品久久二区二区免费| 精品乱码久久久久久99久播| 免费看日本二区| 我的老师免费观看完整版| а√天堂www在线а√下载| 制服人妻中文乱码| 久久久国产欧美日韩av| 成人av在线播放网站| 天天一区二区日本电影三级| 亚洲无线在线观看| 在线播放国产精品三级| 成人三级黄色视频| 精品无人区乱码1区二区| 在线观看免费视频日本深夜| 欧美zozozo另类| 国产精品野战在线观看| 在线观看一区二区三区| 99久久无色码亚洲精品果冻| 欧美成人免费av一区二区三区| 制服人妻中文乱码| 网址你懂的国产日韩在线| 欧美+亚洲+日韩+国产| 成人特级av手机在线观看| 欧美日韩福利视频一区二区| 丁香六月欧美| 好男人电影高清在线观看| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 成年免费大片在线观看| 免费看光身美女| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 这个男人来自地球电影免费观看| 级片在线观看| 午夜两性在线视频| 亚洲av美国av| 男人的好看免费观看在线视频| 精品一区二区三区四区五区乱码| 欧美乱码精品一区二区三区| av天堂中文字幕网| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 国产精品电影一区二区三区| 亚洲av免费在线观看| 午夜福利成人在线免费观看| 亚洲欧美日韩无卡精品| 热99re8久久精品国产| 欧美日韩综合久久久久久 | 亚洲人成网站高清观看| 国产精品久久久人人做人人爽| av片东京热男人的天堂| 午夜福利高清视频| 久久九九热精品免费| 曰老女人黄片| 最近最新中文字幕大全免费视频| 国产伦在线观看视频一区| 免费高清视频大片| 精品日产1卡2卡| ponron亚洲| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 色综合婷婷激情| 88av欧美| 九色国产91popny在线| 美女午夜性视频免费| 一进一出抽搐动态| 老汉色∧v一级毛片| 51午夜福利影视在线观看| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 宅男免费午夜| 日本在线视频免费播放| 国产一区在线观看成人免费| 首页视频小说图片口味搜索| 男女午夜视频在线观看| 国产日本99.免费观看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 亚洲精华国产精华精| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 国产精品爽爽va在线观看网站| 国产在线精品亚洲第一网站| 国产精品久久久人人做人人爽| 国产单亲对白刺激| 亚洲美女黄片视频| 午夜激情福利司机影院| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 免费看十八禁软件| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 中文字幕熟女人妻在线| 一级毛片精品| 变态另类丝袜制服| 99热精品在线国产| 99精品欧美一区二区三区四区| 精品久久久久久成人av| 午夜福利欧美成人| 成熟少妇高潮喷水视频| 中文字幕人成人乱码亚洲影| www国产在线视频色| 日韩欧美国产一区二区入口| 99热6这里只有精品| 一区二区三区高清视频在线| 国产淫片久久久久久久久 | 精品一区二区三区av网在线观看| 国产欧美日韩一区二区三| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产又色又爽无遮挡免费看| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 午夜福利18| 精品无人区乱码1区二区| 午夜视频精品福利| 在线观看免费午夜福利视频| 日本免费一区二区三区高清不卡| 日本一二三区视频观看| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 麻豆av在线久日| 曰老女人黄片| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 午夜福利在线在线| 午夜激情欧美在线| 此物有八面人人有两片| 无人区码免费观看不卡| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 亚洲人成电影免费在线| 国产乱人视频| 在线免费观看不下载黄p国产 | 国产亚洲欧美98| 日韩精品青青久久久久久| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 午夜两性在线视频| 免费观看的影片在线观看| 一级黄色大片毛片| 久久亚洲真实| 免费av不卡在线播放| 国产成人精品无人区| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 九色成人免费人妻av| 91老司机精品| 亚洲av成人av| 国产激情偷乱视频一区二区| 亚洲国产欧美人成| 亚洲av片天天在线观看| 亚洲性夜色夜夜综合| 看片在线看免费视频| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲av成人精品一区久久| 在线免费观看的www视频| 一本精品99久久精品77| 精品一区二区三区视频在线观看免费| a在线观看视频网站| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 男女视频在线观看网站免费| 曰老女人黄片| 久久精品91无色码中文字幕| 日本成人三级电影网站| 99riav亚洲国产免费| 国产视频一区二区在线看| 免费看十八禁软件| 亚洲精品在线美女| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 免费在线观看影片大全网站| 亚洲欧美日韩高清专用| 12—13女人毛片做爰片一| 成年人黄色毛片网站| 欧美日韩黄片免| 久久性视频一级片| 12—13女人毛片做爰片一| 亚洲国产色片| 日韩人妻高清精品专区| 老司机午夜十八禁免费视频| av中文乱码字幕在线| 午夜激情福利司机影院| 嫩草影视91久久| 久久这里只有精品19| 欧美又色又爽又黄视频| 免费看日本二区| www日本黄色视频网| 精品日产1卡2卡| 一a级毛片在线观看| 午夜福利成人在线免费观看| 在线永久观看黄色视频| 中文在线观看免费www的网站| 亚洲美女视频黄频| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 九九久久精品国产亚洲av麻豆 | 啦啦啦免费观看视频1| 亚洲av电影不卡..在线观看| 在线永久观看黄色视频| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 国产高清视频在线观看网站| 免费一级毛片在线播放高清视频| 一个人免费在线观看的高清视频| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 最近最新中文字幕大全免费视频| 中文资源天堂在线| 88av欧美| 国产精品久久电影中文字幕| 亚洲专区国产一区二区| 精品乱码久久久久久99久播| 美女高潮的动态| 999久久久精品免费观看国产| 欧美激情在线99| 色综合婷婷激情| 男女床上黄色一级片免费看| 亚洲男人的天堂狠狠| 亚洲自拍偷在线| 欧美色欧美亚洲另类二区| 嫩草影视91久久| 亚洲成av人片免费观看| 成人国产综合亚洲| 中文字幕熟女人妻在线| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 欧美丝袜亚洲另类 | 18禁黄网站禁片免费观看直播| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 熟女电影av网| 精品久久久久久久末码| 国产午夜福利久久久久久| 成人性生交大片免费视频hd| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国产69精品久久久久777片 | 亚洲在线观看片| 国产精品九九99| 中文字幕高清在线视频| 国产伦人伦偷精品视频| 在线观看66精品国产| 久久性视频一级片| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 久久久国产成人精品二区| 国内揄拍国产精品人妻在线| xxx96com| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 日韩国内少妇激情av| 天天躁日日操中文字幕| 亚洲电影在线观看av| 久99久视频精品免费| 欧美日本亚洲视频在线播放| 国产久久久一区二区三区| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 一区二区三区国产精品乱码| а√天堂www在线а√下载| 国产精品98久久久久久宅男小说| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 日本三级黄在线观看| 深夜精品福利| 国产亚洲精品综合一区在线观看| a级毛片a级免费在线| 啦啦啦韩国在线观看视频| 十八禁网站免费在线| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 亚洲美女黄片视频| 精品无人区乱码1区二区| 国产精品综合久久久久久久免费| 亚洲精华国产精华精| 网址你懂的国产日韩在线| 岛国在线免费视频观看| 欧美日本视频| 国产精品九九99| 一级毛片女人18水好多| 99热只有精品国产| 午夜久久久久精精品| 久久久成人免费电影| 亚洲精品456在线播放app | 国产精品精品国产色婷婷| 亚洲av成人一区二区三| 成人特级av手机在线观看| 99热精品在线国产| 一二三四社区在线视频社区8| 两个人看的免费小视频| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 人妻久久中文字幕网| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 国内精品久久久久久久电影| 成人国产一区最新在线观看| av女优亚洲男人天堂 | 好男人在线观看高清免费视频| 国产99白浆流出| 久久久久性生活片| 国产免费av片在线观看野外av| 脱女人内裤的视频| 亚洲七黄色美女视频| 精品不卡国产一区二区三区| 国产成人av教育| 啦啦啦免费观看视频1| 两个人看的免费小视频| av在线天堂中文字幕| 婷婷精品国产亚洲av| 麻豆国产av国片精品| 亚洲真实伦在线观看| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 欧美乱码精品一区二区三区| 一边摸一边抽搐一进一小说| 日韩人妻高清精品专区| 亚洲男人的天堂狠狠| 亚洲精品美女久久av网站| 欧美日韩国产亚洲二区| 又大又爽又粗| av中文乱码字幕在线| 亚洲第一电影网av| 午夜福利免费观看在线| 国语自产精品视频在线第100页| 99在线视频只有这里精品首页| 久久国产乱子伦精品免费另类| 中文字幕最新亚洲高清| 亚洲性夜色夜夜综合| av天堂中文字幕网| 三级毛片av免费| 亚洲片人在线观看| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 99国产精品一区二区蜜桃av| 两个人的视频大全免费| 99久久综合精品五月天人人| 国产欧美日韩精品亚洲av| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 两性夫妻黄色片| 精品久久久久久,| 国产 一区 欧美 日韩| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 女同久久另类99精品国产91| 国产视频内射| 1024香蕉在线观看| 国产亚洲精品一区二区www| 十八禁人妻一区二区| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 最新美女视频免费是黄的| 极品教师在线免费播放| 一区二区三区激情视频| 国产成人欧美在线观看| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 成年人黄色毛片网站| 国产成人系列免费观看| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 动漫黄色视频在线观看| 亚洲一区高清亚洲精品| 99热只有精品国产| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产成人精品久久二区二区91| 成人特级黄色片久久久久久久| 国产真实乱freesex| 波多野结衣高清无吗| 日本黄色片子视频| 国产精品亚洲av一区麻豆| 午夜免费成人在线视频| 成人鲁丝片一二三区免费| 在线视频色国产色| 欧美丝袜亚洲另类 | 热99在线观看视频| 精品久久久久久久久久久久久| 宅男免费午夜| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 色综合婷婷激情| 我要搜黄色片| 曰老女人黄片| a在线观看视频网站| 三级国产精品欧美在线观看 | 午夜视频精品福利| 国内精品久久久久久久电影| 欧美av亚洲av综合av国产av| 欧美成人免费av一区二区三区| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 亚洲人成网站高清观看| 视频区欧美日本亚洲| 国产免费男女视频| 欧美在线一区亚洲| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 亚洲成av人片免费观看| 亚洲 国产 在线| 少妇的丰满在线观看| 一a级毛片在线观看| 国产av麻豆久久久久久久| 午夜福利在线观看吧| 国产三级在线视频| 看免费av毛片| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 午夜影院日韩av| 精品国内亚洲2022精品成人| 最近最新免费中文字幕在线| 午夜影院日韩av| 久久久久精品国产欧美久久久| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 看片在线看免费视频| 亚洲精品一区av在线观看| 日韩欧美免费精品| 日韩国内少妇激情av| 免费人成视频x8x8入口观看| 午夜两性在线视频| 麻豆成人午夜福利视频| 久久人人精品亚洲av| 午夜福利成人在线免费观看| 99热只有精品国产| 国产成人精品久久二区二区免费| а√天堂www在线а√下载| 国产视频一区二区在线看| 久99久视频精品免费| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 99精品欧美一区二区三区四区| 9191精品国产免费久久| 啪啪无遮挡十八禁网站| 我的老师免费观看完整版| 国产日本99.免费观看| 国产高清激情床上av| 欧美最黄视频在线播放免费| 国产精品女同一区二区软件 | 国产高清视频在线播放一区|