花椒麻味物質(zhì)的生理作用研究進(jìn)展

闞建全, 陳科偉, 任廷遠(yuǎn), 石 慧, 陳光靜

(1.西南大學(xué) 食品科學(xué)學(xué)院， 重慶 400715；2.農(nóng)業(yè)部農(nóng)產(chǎn)品貯藏保鮮質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)評估實(shí)驗(yàn)室(重慶)， 重慶 400715； 3.中匈食品科學(xué)合作研究中心， 重慶 400715)

花椒(Zanthoxylumbungeanum)是蕓香科(Rutaceae)花椒屬(ZanthoxylumL.)植物的果實(shí)，其果皮名為“椒紅”，是我國傳統(tǒng)的“八大調(diào)味品”之一，也是我國傳統(tǒng)的中藥配料，具有溫中散寒、除濕、殺蟲、止痛等作用[1]。目前，我國花椒已形成年產(chǎn)值約100億元的巨大產(chǎn)業(yè)，每年以20%～30%的速度不斷增加，并已形成了重慶的江津、酉陽，四川的金陽、漢源，山東的泰安、萊蕪，甘肅的武都，陜西的韓城，山西的芮城等全國聞名的花椒產(chǎn)業(yè)基地，已成為當(dāng)?shù)剞r(nóng)業(yè)的支柱產(chǎn)業(yè)和農(nóng)民脫貧致富的一條好途徑?；ń吩谌澜缂s有250個種，主要分布于非洲、亞洲、美洲及大洋洲的熱帶和亞熱帶地區(qū)，中國約有45個種，13個變種。中國大面積人工栽培的花椒品種從果皮顏色分主要是青花椒 (Z.schinifoliumSieb. et Zucc，又名青川椒、崖椒、野椒、香椒子)和紅花椒(Z.bungeanumMaxim.，又名川椒、秦椒、蜀椒、大紅袍等)。從品種上分主要有：1)大型花椒，如大椒、獅子頭、大紅袍、正路椒、娃娃椒。2)小型花椒，如小椒、小紅椒、小黃金、茂椒、豆椒、火椒等。3)其他花椒，如秋雜椒、白沙椒、高腳黃、枸椒、臭椒等。我國花椒以陜西韓城為代表的大紅袍，以四川茂汶、漢源為代表的正路椒，以四川的金陽和重慶江津?yàn)榇淼那嘟?，以及遍及各地的枸椒等品種為主，其中種植面積和產(chǎn)量大紅袍占45%，青花椒占25%，正路椒占10%，枸椒占20%。

花椒果皮的化學(xué)成分主要有揮發(fā)油、生物堿、酰胺、香豆素、脂肪以及黃酮等。本課題組曾對全國141份花椒樣品進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)花椒果皮中揮發(fā)油的含量為1.19～7.54 mL/100 g，平均值為3.69 mL/100 g，主要為烯烴類、醇類、酮類、環(huán)氧化合物類及酯類，構(gòu)成了花椒特有的香氣[2]，同時紅花椒的揮發(fā)油含量普遍比青花椒的低[3]。因此，曾有人作過這樣的比喻：“紅花椒像是大家閨秀，熱情而奔放；青花椒像是小家碧玉，清麗而淡雅”。

1 花椒麻味物質(zhì)概述

經(jīng)過筆者研究團(tuán)隊(duì)及其他科研人員的研究發(fā)現(xiàn)，構(gòu)成花椒麻味的化合物主要是一系列酰胺類物質(zhì)，包括山椒素(sanshool)等25種化合物[4-8]，是鏈狀不飽和脂肪酸酰胺，均具有強(qiáng)烈的刺激性[9-10]，因此，這類物質(zhì)被稱為“花椒麻味物質(zhì)”或“花椒麻素”，他們的分子結(jié)構(gòu)見圖1[11]。隨著現(xiàn)代分離及其檢測技術(shù)的發(fā)展，花椒麻素的種類還在不斷被發(fā)現(xiàn)。研究表明，花椒麻素在-20 ℃石油醚中可結(jié)晶析出，為白色晶體，易溶于熱石油醚、微溶于水?；ń仿樗卦诔叵聵O不穩(wěn)定，短暫暴露于空氣中即可發(fā)生氧化或聚合反應(yīng)而形成深色的黏稠膏狀物質(zhì)，但其反應(yīng)機(jī)制尚不清楚。本課題組在對全國141份花椒樣品進(jìn)行分析時發(fā)現(xiàn)，花椒果皮中酰胺類物質(zhì)的含量為1.27～20.11 mg/g，平均值為11.96 mg/g[12]。

2 花椒麻味物質(zhì)的生理作用

據(jù)《本草綱目》中記載：“椒，純陽之物，其味辛而麻，其氣溫以熱。入肺散寒，治咳嗽，入脾除濕，治風(fēng)寒濕痹，水腫瀉痢；入右腎補(bǔ)火，治陽衰溲數(shù),足弱，久痢諸證”?；ń返乃幱脙r(jià)值早已得到認(rèn)可，而花椒麻素作為花椒中特有的生物活性成分，其生理功效的評價(jià)已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)[13-16]。

2.1 降血糖血脂作用

2014年，陳朝軍等[17]發(fā)現(xiàn)灌胃質(zhì)量比為1∶8、2∶7和3∶6的花椒麻素與辣椒素均能延緩大鼠的體重增加，降低大鼠的血脂和肝脂水平，減輕大鼠的脂肪肝癥狀，對膽固醇代謝循環(huán)有較好效果；另外，灌胃花椒麻素和辣椒素后，可增加實(shí)驗(yàn)大鼠糞便中膽汁酸含量，下調(diào)回腸中ASBT和BABP mRNA表達(dá)量，上調(diào)FXR mRNA表達(dá)量[18]。呂嬌[19]研究表明，分別以4 mg/(kg·d)的花椒麻素組、去揮發(fā)油組、殘?jiān)M持續(xù)灌胃高脂血癥大鼠28 d后，花椒麻素可升高高脂血癥大鼠回腸FXR mRNA表達(dá)量和降低試驗(yàn)大鼠肝臟CYP7A1 mRNA表達(dá)量，調(diào)節(jié)膽固醇在體內(nèi)的代謝循環(huán)。任文瑾[20]研究表明，花椒精、花椒揮發(fā)油和花椒麻素均有調(diào)節(jié)血脂的作用，作用效果由大到小依次為花椒麻素(4 mg/(kg·bw))、花椒精(15 mg/(kg·bw))、花椒揮發(fā)油(9 mg/(kg·bw))，花椒麻素對肝臟固醇代謝的調(diào)節(jié)效果顯著高于其他組。游玉明等[21]以高脂膳食大鼠為模型，分別灌胃花椒油樹脂(15 mg/(kg·bw))、花椒揮發(fā)油(9 mg/(kg·bw))、花椒麻素(4 mg/(kg·bw)) 28 d后發(fā)現(xiàn)，花椒麻素可顯著降低高脂膳食大鼠血清及肝臟中膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)含量，增加糞便中膽汁酸及中性固醇含量，有效下調(diào)肝臟和回腸中3-羥基-3-甲基- 戊二酰CoA還原酶(HMG-CoAR)及回腸膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ASBT)等基因mRNA表達(dá)，顯著上調(diào)肝臟7α-羥化酶(CYP7A1)及回腸法尼酯受體(FXR)mRNA表達(dá)?；ń仿樗貙Ω咧攀炒笫笾|(zhì)代謝紊亂有良好的改善作用。

圖1 花椒麻素的主要分子結(jié)構(gòu)Fig.1 Main alkylamides found in Zanthoxylum bungeanum

以STZ糖尿病大鼠模型，持續(xù)灌胃9 mg/(kg·bw)、6 mg/(kg·bw)和3 mg/(kg·bw)的花椒麻素28 d后發(fā)現(xiàn)，花椒麻素可顯著上調(diào)糖尿病大鼠肝臟中GK和TRPV1的表達(dá)，同時顯著下調(diào)了大鼠肝臟中糖異生關(guān)鍵酶PEPCK和G6Pase的表達(dá)。此外，花椒麻素還可顯著上調(diào)糖尿病大鼠胰腺中與胰島素分泌相關(guān)的PDX-1、GLUT2、GK及其 TRPV1 的表達(dá)，并能下調(diào)大鼠肝臟及胰腺中CB1 的表達(dá)[22]。以上結(jié)果表明，花椒麻素改善糖尿病大鼠糖脂代謝紊亂的可能機(jī)制是通過抑制糖異生作用，減少肝糖的輸出，并能修復(fù)胰島功能，促進(jìn)胰島素的分泌。另外，花椒麻素既是 TRPV1 受體的激活劑，也是CB1的拮抗劑，激活的TRPV1受體可通過上調(diào)GLUT4的表達(dá)，改善糖尿病大鼠糖脂代謝紊亂[23]。

2.2 胃腸道保護(hù)作用

腸道微生物每天消耗約60%～80%進(jìn)入大腸的多糖、低聚糖、蛋白質(zhì)、肽和糖蛋白等未消化殘?jiān)?，腸道微生物可利用這些殘?jiān)铣杀匦璋被?，如天冬氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸和蘇氨酸等，并參與機(jī)體蛋白質(zhì)代謝[24]?；ń仿樗?25～100 μg/mL)在大鼠腸道的吸收過程屬于一級動力學(xué)過程，屬被動轉(zhuǎn)運(yùn)，吸收部位主要是空腸和回腸[25]，而腸道菌群種類繁多，數(shù)量是人體細(xì)胞的10倍，包含的宏基因組更是達(dá)到100多倍。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物組可參與機(jī)體蛋白質(zhì)和糖類代謝，被認(rèn)為是人體的“第二基因庫”[26]。Hashimoto 等[27]探討了山椒素對胃腸動力的影響，結(jié)果表明，花椒麻素可顯著松弛胃體環(huán)形肌，可收縮結(jié)腸遠(yuǎn)端和回腸的縱行??；可增加腸道缺血段的血流量，促進(jìn)內(nèi)源性腎上腺髓質(zhì)素(ADM)的釋放，改善腸道微血管循環(huán)障礙的作用。另外，花椒麻素能誘導(dǎo)迷走神經(jīng)釋放內(nèi)在的乙酰膽堿和感覺神經(jīng)元釋放速激肽(tachykinin)，促進(jìn)小腸蠕動。Tokita等[28]研究發(fā)現(xiàn)，羥基-α-山椒素及羥基-β-山椒素可能通過促進(jìn)P物質(zhì)、5-羥色胺和前列腺素E2等的分泌，從而促進(jìn)腸道平滑肌細(xì)胞的收縮。此外，山椒素可通過調(diào)節(jié) TRPV1 mRNA 表達(dá)量治療術(shù)后腸粘連。Kono等[29]研究表明，α-山椒素具有改善克羅恩病(Crohn’s disease)大鼠結(jié)腸微血管循環(huán)障礙的作用。

2.3 麻醉作用

花椒有較強(qiáng)的麻醉作用，臨床上已將花椒麻素作為口腔科的安撫劑廣泛使用。Tarus等[30]用花椒麻素涂抹于舌部30 s后，舌部麻木感顯著，可持續(xù)20～80 min，充分證明了花椒麻素是花椒產(chǎn)生麻醉作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。Etsuko等[31]研究表明，服用5%花椒麻素的蔗糖溶液后，可產(chǎn)生強(qiáng)力的麻刺感和灼熱感?；ń仿樗氐穆樽硖匦耘c其種類有關(guān)，其中羥基-α-山椒素局部麻醉作用比羥基-β-山椒素和羥基-γ-山椒素強(qiáng)，其半數(shù)有效量(50% effective dose, ED50)低于利多卡因和丁卡因，接近于普魯卡因[32-33]。另外，一定濃度的花椒提取物可抑制蟾蜍離體坐骨神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)和興奮性，降低神經(jīng)干興奮性[34]。由此可見，花椒麻素具有潛在外用延長性交時間的作用。

2.4 消炎鎮(zhèn)痛作用

Pereira等[35]研究表明，花椒麻素可顯著減輕由福爾馬林和辣椒素引起的疼痛。3～6 mL/kg醚提物比5～10 g/kg水提物抑制小鼠因乙酸引起的扭體反應(yīng)效果顯著[36]。Tsunozaki等[37]研究表明，花椒麻素可通過抑制Aδ機(jī)械痛覺感受器上的電壓門Na+通道的興奮達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。

2.5 抗腫瘤作用

You等[38]研究表明，花椒麻素對HepG2細(xì)胞的抑制作用具有明顯的時間- 劑量依賴效應(yīng)，其不同濃度處理的HepG2細(xì)胞，可顯著觀察到HepG2細(xì)胞凋亡特征。Hashimoto等[27]研究表明，花椒麻素可減緩胃癌細(xì)胞周期循環(huán)，能有效調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞周期的失控。Chou等[39]研究表明，花椒麻素可有效引起試驗(yàn)鼠白血病細(xì)胞WEHI-3細(xì)胞和宮頸癌細(xì)胞HL-60 DNA損傷，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，具有抑制白血球細(xì)胞的生物活性?；ń仿樗鼐哂幸种?NF1 缺陷型腫瘤細(xì)胞增殖的作用[40]。Kyoung等[41]研究表明，花椒麻素對肺癌細(xì)胞A549僅有微弱的細(xì)胞毒性。

2.6 影響蛋白質(zhì)代謝作用

糖尿病不僅引起體內(nèi)血糖、血脂水平的升高，而且會引起機(jī)體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝紊亂[42]?；ń仿樗鼐哂写龠M(jìn)胰島素的分泌，而胰島素則可通過激活PI3K/Akt/mTOR信號通路促進(jìn)組織蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解的作用[22,43-44]。任廷遠(yuǎn)[45]和Ren等[16,46]運(yùn)用大鼠動物在體實(shí)驗(yàn)，采用qPCR和western-blot等技術(shù)從核酸水平和蛋白水平研究了花椒麻素對不同體質(zhì)(健康、糖尿病-Ⅰ型)大鼠個體的機(jī)體內(nèi)蛋白質(zhì)合成代謝的mTOR途徑、AMPK途徑和分解代謝的UPP途徑的影響，研究結(jié)果表明，花椒麻素對不同體質(zhì)(健康、糖尿病-Ⅰ型)大鼠個體的機(jī)體內(nèi)蛋白質(zhì)合成的影響及機(jī)制存在差異。對健康大鼠的影響主要是增加相對骨骼肌重量、降低腹脂率；增加血清和組織IGF-I含量(p<0.05)，而對Ins的影響不顯著(p>0.05)；促進(jìn)機(jī)體內(nèi)相應(yīng)α-酮酸的合成；并以IGF-I→PI3K→PKB信號途徑激活mTOR，而對氨基酸/氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體的信號途徑和AMPK途徑的影響不顯著(p>0.05)。對糖尿病大鼠的影響主要是增加相對骨骼肌重量；不僅顯著(p<0.05)增加血清Ins含量，而且血清和組織中IGF-I含量同樣顯著(p<0.05)增加；可激活A(yù)MPK途徑；糖尿病大鼠骨骼肌蛋白質(zhì)合成增強(qiáng)是mTOR途徑和AMPK途徑的綜合結(jié)果，而且Ins/IGF-I→PI3K→PKB途徑占主導(dǎo)地位。雖然花椒麻素對不同體質(zhì)(健康試驗(yàn)SD大鼠，糖尿病試驗(yàn)大鼠)蛋白質(zhì)合成的信號途徑均為PI3K→PKB→mTOR。但兩者又存在差異，在健康SD大鼠體內(nèi)，花椒麻素激活PI3K→PKB→mTOR途徑的信號因子為IGF-I；而在糖尿病試驗(yàn)大鼠機(jī)體內(nèi)，花椒麻素激活這一信號途徑信號因子是Ins和IGF-I共同作用結(jié)果。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)可知，花椒麻素對健康SD試驗(yàn)大鼠主要體現(xiàn)為促進(jìn)蛋白質(zhì)合成；花椒麻素對糖尿病試驗(yàn)大鼠不僅促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，而且對機(jī)制蛋白質(zhì)分解具有抑制作用。

2.7 其他作用

近年來的研究表明，花椒麻素還具有抗氧化和除皺等功能。花椒麻素具有較強(qiáng)清除自由基的能力，一定劑量的花椒麻素可提高 HepG2 細(xì)胞內(nèi)SOD 酶活性，降低MDA的含量[47]。Artaria等[48]研究結(jié)果表明，花椒麻素具有長期除皺效果，可作為一種新的化妝品成分開發(fā)。Chen等[49]人研究發(fā)現(xiàn)花椒麻素具有凝血功能，花椒麻素5位上的碳鏈中雙鍵數(shù)量越多，抗血小板凝集活性效果越差。另外，花椒麻素對赤擬谷盜成蟲有較好的驅(qū)避效果，且表現(xiàn)出劑量效應(yīng)關(guān)系[50-51]。

3 結(jié) 語

花椒麻味物質(zhì)具有多種生理活性作用，如抗氧化、殺蟲、麻醉、抗炎鎮(zhèn)痛、降血脂、除皺、抗癌、祛風(fēng)除濕等多種作用，但目前大多研究還停留在花椒麻味物質(zhì)生理作用效果的初步研究水平，沒有對其生理作用機(jī)制進(jìn)行深入的研究，導(dǎo)致目前對花椒的開發(fā)還多限于食用方面，在新藥的開發(fā)和利用方面仍不足。如對花椒麻味物質(zhì)的生理作用進(jìn)行更深入、全面的研究，必將推動花椒在醫(yī)藥、日用化工、農(nóng)藥方面開發(fā)利用，大大提高花椒的附加值。

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